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#FL003: Synthèse de protéines alternatives induite par les vaccins ARNm

Les vaccins ARNm font produire, par les cellules de l’immunité qui les captent, des protéines qui ressemblent à celles du virus, afin d’entrainer le système immunitaire à reconnaître et éliminer le virus en cas d’infection.
Pour que les ARNm fonctionnent bien, ils doivent être légèrement modifiés pour les rendre plus stables et qu’ils ne soient immédiatement détruits. L’article publié récemment dans Nature (1) montre que ces modifications peuvent induire une erreur de lecture des ARNm avec un décalage qui peut entraîner la production de protéines plus petites comme cela peut se produire avec le vaccin BNT162b2 contre le COVID-19.
Comme pour tout médicament, quel que soit sa nature, on ne connaît jamais exactement toutes les interactions moléculaires des principes actifs et de leurs métabolites qui peuvent toucher des cibles secondaires. C’est le rôle du développement de mesurer l’efficacité, les effets secondaires et les effets indésirables, et de la pharmacovigilance, après la commercialisation, de surveiller la survenue d’effets indésirables pour apprécier en continu le risque au regard du bénéfice.
Les effets indésirables de la vaccination BNT162b2 sont aujourd’hui bien connus et aucune réaction d’autoimmunité particulière n’a été retrouvée après des milliards de doses administrées, traduisant l’excellent rapport bénéfice-risque de ces vaccins. La question est donc plutôt pour les futures utilisations de la technologie de l’ARN messager, de modifier la conception des séquences de l’ARN messager afin de réduire le décalage de lecture. L’article propose des solutions pour réduire le risque de mauvaise traduction des ARN messagers et réduire le risque d’effets indésirables qui pourraient éventuellement être liés à ces protéines.


(1) Mulroney TE, Pöyry T, Yam-Puc JC, Rust M, Harvey RF, Kalmar L, Horner E, Booth L, Ferreira AP, Stoneley M, Sawarkar R, Mentzer AJ, Lilley KS, Smales CM, von der Haar T, Turtle L, Dunachie S, Klenerman P, Thaventhiran JED, Willis AE. N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting. Nature. 2023 Dec 6. doi: 10.1038/s41586-023-06800-3. Epub ahead of print.  https://doi.org/1038/s41586-023-06800-3

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#FL002: Une piste pour la cardioversion pharmacologique

Un nouveau médicament, agissant comme inhibiteur du canal KCa2, a été récemment évalué pour la cardioversion de la fibrillation atriale (FA) datant de moins de sept jours dans une étude de phase 2  (1). Les résultats ont montré une efficacité significativement supérieure par rapport au placebo avec des taux de cardioversion à 90 minutes atteignant près de 55% dans le groupe traité par la plus forte dose (vs. 0% dans le groupe placebo). Cette molécule de ½ vie courte est responsable d’un allongement transitoire du QTc, aucun effet indésirable du type arythmie ventriculaire grave n’ayant été relevé, sur le faible effectif testé. Ces données évoquent le potentiel de ce médicament comme nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints d’une FA récente, offrant une alternative aux médicaments existants et à la cardioversion électrique. Les perspectives pharmacologiques sont prometteuses, et devront être confirmés dans des essais de phase 3 pour une évaluation plus approfondie de l’efficacité, de la sécurité et de la dose-réponse de cette nouvelle molécule.   

1 - Holst, Anders G., et al. "Inhibition of the KCa2 potassium channel in atrial fibrillation: a randomized phase 2 trial." Nature Medicine (2023): 1-6. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02679-9

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#FL001: Toujours pas de pertinence clinique pour les anticorps dirigés contre la substance amyloïde dans la maladie d’Alzheimer

Une nouvelle étude rapporte l’absence d’efficacité d’un médicament dirigé contre la substance amyloïde dans la Maladie d’Alzheimer. Le solanezumab ne montre ni ralentissement du déclin cognitif par rapport à un placebo (1), ni plus de remaniements hémorragiques.
Nous avions évoqué en décembre dans un pharmacofact (2) l’absence d’intérêt de l’aducanumab et du lécanémab. Entre-temps, le donanemab présentait un profil similaire au lécanémab avec une différence non cliniquement significative et une augmentation des remaniements hémorragiques du tissu cérébral (3).

(1) Sperling RA, Donohue MC, Raman R, et al. Trial of Solanezumab in Preclinical Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Sep 21;389(12):1096-1107. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2305032 . PMID: 37458272.
(2) https://sfpt-fr.org/pharmacofact-blog/1738-f002-inefficacit%C3%A9-clinique-des-anticorps-anti-substance-amylo%C3%AFde-dans-la-maladie-d-alzheimer 
(3) Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141; PMCID: PMC10352931 .

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