#FL011 Traitement de la narcolepsie de type 1 par un agoniste des récepteurs de l'orexine (oveporexton)

La narcolepsie de type 1 est une maladie rare caractérisée par une somnolence diurne excessive associée à des accès incontrôlables de sommeil et une cataplexie (perte soudaine du tonus musculaire  pendant l’éveil) responsable d’une altération de la qualité de vie des patients(1). Actuellement la prise en charge repose sur l’association de mesures non médicamenteuses et de traitements symptomatiques(2).
La narcolepsie de type 1 est liée à une perte des neurones hypothalamiques producteurs d’orexine responsable d’une absence ou d’un faible taux d’orexine dans le LCR(3). L’orexine est un neurotransmetteur agissant sur 2 types de récepteurs couplés aux protéines G : les récepteurs à l’orexine de type 1 (OX1R) et les récepteurs à l’orexine de type 2 (OX2R). Dans les modèles animaux il a été mis en évidence que les OX2R modulent les phases d’éveil/sommeil et préviennent la cataplexie(4).

L’étude de phase 2 oveporexton, an Oral Orexin Receptor 2 Selective Agonist, in Narcolepsy Type 1(5) publiée dans le New England Journal of Medicine en mai 2025 évalue l’oveporexton dans le traitement de la narcolepsie de type 1.
L’oveporexton (TAK-861) est un agoniste sélectif des OX2R, à prise orale, qui passe la barrière hémato-encéphalique. Il a été testé à différents schémas de doses (0,5mg à 8h et 11h, 2mg à 8h et 11h, 2mg à 8h et 5mg à 11h et 7mg à 8h) contre placebo chez 90 patients avec un diagnostic documenté de narcolepsie de type 1.

L’étude a mis en évidence une différence significative cliniquement pertinente dans tous les groupes comparés au placebo sur la moyenne des différences de temps individuel d’endormissement sur l’échelle MWT (maintenance wakefulness test) entre l’initiation du traitement et à 8 semaines de traitement, ce critère étant le critère de jugement principal de l’étude.
L’étude retrouve également une différence significative sur le nombre d’accès de cataplexie par semaine dans les groupes traités par 2mg d’oveporexton à 8h et 11h (3,2 cataplexies par semaine en moyenne) et 2mg à 8h et 5mg à 11h (2,1 cataplexies par semaine en moyenne) comparé au placebo (9 cataplexies par semaine en moyenne).

Dans l’étude, le profil de sécurité de l’oveporexton semble acceptable : aucun événement indésirable grave associé au traitement, avec toutefois des évènements indésirables sévères rapportés chez 5 patients (insomnie, catalepsie, céphalées), les autres effets indésirables étaient l’urgenturie et la pollakiurie. A noter, les insomnies étaient résolutives en 1 semaine.

Au total, l’oveporexton appartient à nouvelle classe pharmacologique agoniste du récepteur de type 2 à l’orexine, agissant donc au centre de la physiopathogenèse de cette maladie rare. Les résultats de cette étude de phase 2 ne rendent que plus indispensable l’évaluation clinique de phase 3 (en cours) afin de valider des résultats d’efficacité cliniquement significatifs et de sécurité sur une large population avec un suivi prolongé, et permettre d’établir la place de ce médicament vis-à-vis des traitements actuellement utilisés dans la narcolepsie de type 1.

Les voies de l’orexine sont centrales dans la physiopathologie des troubles du sommeil et de l’éveil. Les récepteurs de l’orexine sont donc une cible d’intérêt avec le développement des agonistes comme l’oveporexton ciblant l’OX2R mais également d’antagonistes comme le daridorextan ciblant OX1R et OX2R. Le Daridorextan est indiqué chez l’adulte pour le traitement de l'insomnie caractérisée par des symptômes présents depuis au moins 3 mois et avec un impact significatif sur le fonctionnement pendant la journée(6).

Référénces

1.  Monaca C, Franco P, Philip P, Dauvilliers Y. Consensus. Narcolepsie de types 1 et 2. Quel bilan pour le diagnostic et le suivi ? Médecine Sommeil. 1 sept 2017;14(3):125‑31.
2. Haute Autorité de Santé (HAS). Protocole national de Diagnostic et de Soins (PNDS) - Narcolepsie de type 1 et 2. Septembre 2021.
3. Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med. 31 déc 2015;373(27):2654‑62.
4. Krahn LE, Zee PC, Thorpy MJ. Current Understanding of Narcolepsy 1 and its Comorbidities: What Clinicians Need to Know. Adv Ther. janv 2022;39(1):221‑43.
5. Dauvilliers Y, Plazzi G, Mignot E, Lammers GJ, Del Río Villegas R, Khatami R, et al. Oveporexton, an Oral Orexin Receptor 2–Selective Agonist, in Narcolepsy Type 1. N Engl J Med. 15 mai 2025;392(19):1905‑16.
6. Collège National de Pharmacologie Médicale. Antagonistes des récepteurs de l’orexine [Internet]. 2025. Disponible sur: https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/antagonistes-des-recepteurs-de-lorexine