6.1 Exemple avec hiérarchisation

     

L’essai Keynote-010 [14] a évalué 2 doses de pembrolizumab dans le cancer du poumon avancé en première ligne versus docetaxel. Le modèle pharmacologique conduit à supposer que le pembrolizumab n’apporte un bénéfice que lorsque les cellules tumorales expriment le ligand L1. De ce fait la logique voudrait que l’essai n’inclue que des patients exprimant le ligand, les autres étant non-répondeurs. Cependant les difficultés d’apprécier le niveau d’expression de ce ligand et la possible existence d’autres mécanismes d’action font qu’il est aussi concevable que le pembrolizumab apporte un bénéfice chez tous les patients.

Avec une approche classique, l’essai aurait inclus tous les patients et ceux qui exprimeraient le PDL1 à plus de 50% auraient été un sous-groupe. En cas d’échec de l’essai à montrer un bénéfice (probable si l’hypothèse pharmacologique initiale est correcte), il n’aurait pas été possible de conclure pour les patients exprimant le PDL1>50%.

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La solution retenue a été de hiérarchiser les populations de patients en commençant par la recherche du bénéfice du pembrolizumab chez les patients PD-L1>50% puis chez tous les patients. Ainsi, si l’hypothèse pharmacologique est exacte seul le premier test sera concluant et pas le 2ème, mais le bénéfice sera formellement démontré dans la sous-population concernée. Si les 2 tests sont concluants, une démonstration sera apportée pour tous les patients, quel que soit leur niveau d’expression du PD-L1. En revanche ce design ne permet pas de démontrer spécifiquement le bénéfice chez les moins de 49%.

Les résultats permettent de conclure pour les 2 populations de patients :

In the total population, … overall survival was significantly longer for pembrolizumab 2 mg/kg versus docetaxel (hazard ratio [HR] 0·71, 95% CI 0·58–0·88; p=0·0008) and for pembrolizumab 10 mg/kg versus docetaxel (0·61, 0·49–0·75; p<0·0001). … Among patients with at least 50% of tumour cells expressing PD-L1, overall survival was significantly longer with pembrolizumab 2 mg/kg than with docetaxel (… HR 0·54, 95% CI 0·38–0·77; p=0·0002) and with pembrolizumab 10 mg/kg than with docetaxel (… 0·50, 0·36–0·70; p<0·0001).

En revanche ce design ne permet pas de démontrer spécifiquement le bénéfice chez les moins de 49%. Ce point pourrait être gênant si le traitement n’apportait aucun bénéfice chez ces patients. Malgré cette absence de bénéfice, le résultat sur la population entière pourrait être toujours en faveur du traitement évalué si le bénéfice dans l’autre sous-groupe est important et/ou si ce sous-groupe représente la majeure partie des patients. Ainsi on traiterait des patients, car ils sont inclus dans la population globale, mais sans qu’ils en bénéficient. Ce point peut être exploré par le résultat du sous-groupe complémentaire, même si celui n’est pas décisionnel. Ce point représente la limite de la gestion des sous-groupes par hiérarchisation et fait que l ’approche par répartition est certainement plus appropriée (mais rarement mise en œuvre).