1 Principe des analyses en sous-groupes
2 Les limites des analyses en sous-groupes
4 Vérification de la généralisabilité du résultat
6 La gestion du risque alpha global
Les analyses en sous-groupes consistent à chercher l’effet du traitement dans des sous-groupes de patients de l’essai. À cette fin, la population totale de l’étude est divisée en fonction d’une variable, par exemple le sexe. La comparaison groupe traité / groupe contrôle et l’estimation de la taille de l’effet du traitement sont alors effectuées pour chaque modalité de cette variable. Dans cet exemple, cette analyse en sous-groupe produira une estimation de l’effet du traitement chez les hommes et chez les femmes (cf. Figure 1). Cependant ces estimations pourront être trompeuses (dû fait des fluctuations aléatoires d’échantillonnage) induisant un fort risque de tirer des conclusions erronées de ces résultats.
Figure 1 – Exemple d’analyses en sous-groupes réalisées dans un essai de vaccins de la COVID19 [10.1056/NEJMoa2035389]. Le résultat de l’essai (all patient) est rappelé en haut du graphique. Plusieurs analyses en sous-groupes sont représentées. La première est l’analyse en fonction de l’âge avec 2 modalités : entre 18 et 65 et supérieure à 65. L’efficacité du vaccin est estimée spécifiquement pour chacune de ces 2 modalités : 95.6% pour les 18-65 ans et 86.4% pour les 65 et plus. L’efficacité vaccinale est la réduction relative du risque (= 1-risque relatif*100%).
Les analyses en sous-groupes ont des limites statistiques importantes qui empêchent de les utiliser pour conclure à l’effet du traitement ou à son absence au niveau des sous-types de patients.
L’analyse en sous-groupes est typiquement une fausse bonne idée. L’objectif est très pertinent, car on peut imaginer que l’effet d’un traitement (en termes d’efficacité et en termes de sécurité) ne soit pas identique quelles que soient les caractéristiques des patients. Mais les analyses de sous-groupes réalisées de façon purement exploratoire, sans hypothèse spécifique, ne vont pas permettre d’atteindre ces objectifs et peuvent conduites à établir des fausses vérités.
Au mieux, les analyses en sous-groupes permettent de générer de nouvelles hypothèses, à vérifier dans de nouveaux essais entrepris spécialement.
L’idée sous-jacente est celle de l’existence de facteurs modifiant l’effet du traitement, appelé aussi modificateurs (« modifiers » ou « moderators »). Ces facteurs peuvent être des caractéristiques des patients ou de la maladie note n° 1 . L’identification des modificateurs d’effet exige une méthodologie spécifique allant bien au-delà de la simple analyse en sous-groupe (cf. section 6).
Figure 2 - Exemple de représentation graphique en forest plot des analyses en sous-groupe d’un essai thérapeutique.
[1] L’enjeu de la médecine de précision est de trouver ces modificateurs.
