3.3 Signification clinique du seuil de non-infériorité

     

La signification clinique du seuil de non-infériorité correspond à la plus grande perte d’efficacité par rapport au traitement de référence que l’on consent.

Par exemple, un seuil relatif de 10% (soit un risque relatif seuil de 1.1) signifie que l’on considérera le nouveau traitement comme « équivalent » (non inférieur) tant que son efficacité ne sera pas inférieure, en relatif, de 10% à celle du traitement de référence. Au maximum, le nouveau traitement, déclaré comme « équivalent », pourra entrainer une augmentation relative de la fréquence du critère de jugement de 10%.

Il est aussi possible de raisonner en différence de risque absolue. Une différence de risque de +3% signifie que l’on accepte 3 événements de plus tous les 100 patients traités par rapport à ce qui aurait été possible d’éviter avec le traitement de référence. Attention, avec les différences de risques, la signification clinique dépend aussi de la fréquence de l’événement avec le traitement standard. SI cette fréquence est de 3%, une limite de +3%, revient à accepter un doublement de la fréquence du critère de jugement comme sans conséquence clinique. Une différence de risque doit toujours être interprétée par rapport à la fréquence observée dans le groupe contrôle (qui peut être nettement inférieure à celle prévue dans le calcul de l’effectif). En effet, une différence absolue peut être acceptable par rapport à une fréquence élevée. Mais si dans l’essai cette fréquence s’avère être bien plus faible, la même différence absolue représente une augmentation relative bien plus importante que prévu.

Apparait ici l’ambigüité du terme non inférieur (ou « équivalent »). Si le seuil choisi correspond à une perte importante d’efficacité, dire que le nouveau traitement est non inférieur est clairement un abus de langage.

En fait, l’essai de non-infériorité ne démontre pas stricto sensu l’équivalence. Il permet simplement d’exclure que, par rapport au traitement de référence, l’efficacité du traitement étudié soit inférieure à une certaine limite. On ne peut pas dire que l’équivalence est démontrée, car il est possible que le nouveau traitement soit moins efficace que le traitement de référence. Cependant, malgré cela, il peut être acceptable d’utiliser ce nouveau traitement en pratique même s’il n’est pas exclu qu’il soit moins efficace que le traitement de référence, car il présente d’autres avantages par ailleurs. En pratique pour les essais positifs, les nuances existant dans l’interprétation de la conclusion ont tendances à disparaitre quand il est souvent conclu, un peu rapidement, que le traitement étudié est équivalent . Cette formulation, surtout pour le béotien dans le domaine, évoque irrémédiablement l’identité, et amène à penser que les traitements sont interchangeables et conduisent au même résultat.

Les conclusions des articles utilisent fréquemment des tournures trompeuses comme « as effective as ».

En fait, un nouveau traitement montré comme équivalent au traitement de référence doit être considéré comme inférieur, jusqu’à preuve du contraire apporté par un essai de supériorité. Dans un classement hiérarchique des traitements par efficacité décroissante, le nouveau traitement arrive en seconde position derrière le traitement de référence.

La valeur du seuil de non-infériorité conditionne le nombre de sujets à inclure dans un essai de non-infériorité. En effet, plus le seuil est petit, plus la précision nécessaire à la démonstration de la non-infériorité devra être importante. Donc plus l’effectif de l’essai devra être important. Ainsi, il n’est pas réaliste de fixer arbitrairement le seuil à une valeur très petite. La valeur du seuil devra être choisie en fonction de la pathologie, du critère de jugement et de la nature et de l’importance des avantages apportés par le nouveau traitement.