2 L’impossible démonstration de l’absence d’effet indésirable
3 Les essais de non-infériorité de safety
4 Conclure à l’existence d’un effet indésirable
5 Comment décider en présence d’un surcroit d’effets indésirables
6 L’approche quantitative de la balance bénéfice risque
6.1 Appréciation du bénéfice clinique net par les différences des risques
6.3 Appréciation du bénéfice clinique net par les NNT et NNH
6.4 Critère composite de bénéfice clinique net
6.5 Problématique de l’utilisation du bénéfice net en non-infériorité
6.5.1 La mortalité totale comme critère de bénéfice clinique net
6.5.2 Utilisation d’un critère de bénéfice net comme critère de jugement principal
7 Variation de la balance bénéfice risque dans les strates de patients
Les critères composites de bénéfice net sont parfois utilisés en non-infériorité. Cette utilisation est complètement inappropriée, car elle peut conduire à accepter un traitement qui n’est ni supérieur en termes de sécurité ni en termes d’efficacité et qui ne représente de ce fait aucun progrès thérapeutique par rapport au traitement standard.
L’essai MASTER DAPT [42] a évalué une stratégie de désescalade thérapeutique de la double anti-agrégation plaquettaire après stent coronarien chez des sujets à haut risque de saignement. Une l’interruption de la double anti-agrégation plaquettaire après 1 mois de traitement était comparée à sa poursuite durant 2 mois supplémentaires (durée standard). Le but était de limiter les saignements majeurs sans trop perdre en termes de protection contre la sténose de stent. L’essai a utilisé une logique de non-infériorité sur le critère composite de bénéfice net regroupant saignement majeur et évènements cardiovasculaires mortels et non-mortels.
L’essai TROPICAL ACS [43] a évalué une stratégie de désescalade thérapeutique de la bithérapie antiagrégants plaquettaires après syndrome coronarien aigu. Le critère de jugement, évaluée en non-infériorité, était le critère composite hémorragies majeures et évènements coronariens.
La logique de la non-infériorité est rappelons-le (cf. Dossier 6 – L’essai de non-infériorité ) d’accepter d’éventuellement perdre en efficacité avec le nouveau traitement, car il représentera malgré cela un progrès thérapeutique du fait d’un avantage important sur un autre plan que l’efficacité (tolérance, facilité d’utilisation, cout, etc.). Rapporté à la question de la balance bénéfice risque, cette logique correspond à accepter de perdre un peu en efficacité, car, au total, il a aura un progrès en raison d’une réduction des évènements indésirables. Mais si le raisonnement de non-infériorité est appliqué sur un critère de bénéfice net, il y a acceptation que le nouveau traitement puise avoir une moins bonne balance bénéfice risque que le standard, sans qu’il y ait un avantage par ailleurs pouvant rendre acceptable cette perte potentielle étant donné que cet avantage, moins d’effets indésirables, a été intégré dans le raisonnement de non-infériorité ? Une non-infériorité sur un critère de bénéfice net signifie que l’on accepte d’être inférieur en termes de balance bénéfice risque et sans que le nouveau traitement présente un avantage par ailleurs (puisque celui-ci aurait été justement une meilleure sécurité, déjà pris en compte dans le critère composite).
Ainsi, si un nouveau traitement est potentiellement moins efficace (comme dans les exemples cités ci-dessus) mais moins pourvoyeur d’effets indésirables, le progrès que pourrait constituer ce traitement doit être mis en évidence soit par une démonstration de non-infériorité sur l’efficacité couplée à une démonstration de la supériorité en termes de tolérance soit par une démonstration de supériorité avec un critère de bénéfice net. Un critère composite de bénéfice net n’a de sens qu’en supériorité pour montre que le nouveau traitement à une meilleure balance bénéfice risque que le standard.
