2 Problématiques méthodologiques des études mono-bras

     

Les études mono-bras n’apportent, en fait, que la moitié de l’information nécessaire pour déterminer l’effet d’un traitement : une valeur dans « l’absolu » du critère de jugement chez les patients traités. Suivant les termes de l’épidémiologie moderne [3] , il manque le contrefait (« counterfact ») qui permettrait de déterminer l’effet du traitement. La valeur sous traitement obtenue dans l’étude mono-bras est le « fait ». Pour vérifier s’il y a bien un effet du traitement, il faut le « contrefait ». Dans un essai randomisé, le « fait » est apporté par le groupe actif expérimental et le « contrefait » est apporté par le groupe contrôle expérimental (contrôle interne).

Pour déduire si cette valeur représente un bénéfice du traitement, il est nécessaire de procéder à une comparaison pour montrer que cette valeur est différente de celle qui aurait été obtenue chez ces patients, sans traitement (avec le traitement standard ou sous placebo). Dans le cas des essais mono-bras, cette comparaison ne peut s’effectuer qu’avec des données externes à l’étude (contrôle historique par exemple). Cette comparaison externe est l’élément essentiel, à tel point que la littérature dans le domaine, comme ICH note n° 1 , n’aborde pas cette problématique sous l’angle des études mono-bras, mais bien sous celui de la comparaison externe (externally controlled trial ) [4] .

Problématique méthodologique spécifique

(Exposant à un risque de production de résultat favorable à tort au traitement étudié)

Démonstration que doivent apporter les solutions à ces problématiques

(pour garantir la disparition du risque de conclure à tort)

Impossibilité de raisonnement contrefactuel, impossibilité de déterminer l’effet du traitement

Utilisation d’un groupe contrôle externe avec une comparaison indirecte non ancrée (pour prendre en compte les biais de confusion et autres). Réalisation d’une étude comparative contrôle externe (cf. section suivante)

Les études mono-bras ne permettent de conclure à l’intérêt du traitement évalué à elles seules que dans des situations exceptionnelles dites 0%/100% correspondant à l’observation confirmée d’évolutions favorables avec le nouveau traitement dans une pathologie où l’évolution serait péjorative dans 100% des cas (comme le traitement insulinique dans le diabète insulino-dépendant). Ce type de situation est exceptionnel note n° 2 [5] (cf. section Des exemples récents de la « règle des 0%/100%). Même dans le cas de l’infection par le virus Ebola par exemple, le pronostic, bien que très péjoratif, n’est pas suffisamment sombre pour rentrer dans la règle des 0%/100% avec l’existence de patients qui survivent spontanément. Un essai randomisé a donc été réalisé pour évaluer l’efficacité clinique du ZMapp [5].

De nombreux retours d’expérience donnent des exemples de traitements considérés comme apportant un bénéfice avec une comparaison non formalisée des résultats d’une étude mono-bras par rapport à une référence subjective ou implicite, mais pour lesquels ce bénéfice n’a pas été mis en évidence ultérieurement lorsque d’un ECR a été réalisé [6 , 7] :

Traitement

Étude mono-bras

Phase 3 non concluante

Epacadostat par-dessus pembrolizumab dans le mélanome avancé

ECHO-202/KEYNOTE-037 (Taux de réponse 55%)

PFS et OS négatives

ECHO-301/KEYNOTE-252

(taux de réponse groupe traité 34%)

Pembrolizumab monothérapie dans le cancer de la vessie

KEYNOTE-052 note n° 3

KEYNOTE-361 arrêté prématurément pour surmortalité note n° 4

Pembrolizumab dans le carcinome hépatocellulaire

KEYNOTE-224

KEYNOTE-240 non conclusive note n° 5

L’atezolizumab en première ligne du cancer de la vessie métastatique

IMvigor 210

IMvigor 211 non concluante

Remdesivir dans la COVID-19

SIMPLE [8]

RECOVERY, DISCOVERY

La réalisation d’étude mono-bras est souvent justifiée par l’impossibilité de réaliser un essai comparatif randomisé en raison d’un nombre trop faible de patients. En oncologie, Rittberg et al. a montré que pour 31 enregistrements récents basés sur une étude mono-bras, un essai randomisé aurait pu réalisable dans plus de 80% des cas [9] .


[1] ICH E10, section 2.5 page 24.

[2] Par exemple même dans le cas de l’infection par le virus Ebola le pronostic, bien que très péjoratif, n’est pas suffisamment sombre avec l’existence de patient qui survive spontanément pour rentrer dans la règle des 100%/0%. Un essai randomisé a donc été réalisé pour évaluer l’efficacité clinique du ZMapp  (7. Group PIW, Multi-National PIIST, Davey RT, Jr., Dodd L, Proschan MA, Neaton J, et al. A Randomized, Controlled Trial of ZMapp for Ebola Virus Infection. N Engl J Med. 2016;375(15):1448-56.).

[3] 10.1016/S1470-2045(17)30616-2

[4] https://www.esmo.org/Oncology-News/Patients-with-mUC-and-Low-PD-L1-Expression-May-Have-Decreased-Survival-When-Treated-with-Pembrolizumab-or-Atezolizumab

[5] https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/merck-provides-update-keynote-240-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-previou