2.3 Incertitude liée à la taille des essais

À l’issue des essais pivots, compte tenu de la petitesse relative des effectifs, il est possible que des effets indésirables particuliers ne soient pas identifiés. Une certaine incertitude existe sur le risque lors de l’appréciation initiale de la balance bénéfice risque. Il est donc nécessaire à ce stade que les données d’efficacité et de risque issues des essais pivots assurent que la balance bénéfice risque est très favorable, afin qu’elle puisse le rester même en cas de découverte ultérieure de nouvelles problématiques de sécurité. Pour cela il faut un bénéfice cliniquement pertinent parfaitement démontré et s’assurer que les effets indésirables attendus (effets latéraux attendus) ou déjà connus ne sont pas en mesure de contrebalancer ce bénéfice.

Par exemple avec une immunothérapie en oncologie, qui est susceptible de donner des effets indésirables immunomédiés potentiellement mortels, une simple démonstration sur la survie sans progression ne permet pas de garantir une balance bénéfice risque favorable. Cependant, si une amélioration de la survie globale est démontrée, la balance B/R est assurée d’être positive (si le traitement n’apporte pas une dégradation importante de la qualité de vie).

Lorsque ces conditions sont remplies, la question des effets indésirables non détectée n’a alors presque plus d’importance. Les effets indésirables non détectés dans ces études pivots en raison de la petitesse relative des effectifs sont de ce fait trop peu fréquents pour pouvoir remettre en cause quantitativement la balance bénéficie risque (cf. section 6). Dans ces conditions, il est assuré que si un effet indésirable rare est identifié à postériori, cette découverte ne remettra pas en cause la balance bénéfice risque et ne fera pas regretter à postériori l’adoption du traitement dans la stratégie thérapeutique. En revanche, si le bénéfice est mal établi (sur un critère intermédiaire et non pas un critère clinique par exemple), la même situation mettra en évidence que, par manque d’évaluation initiale, l’introduction prématurée du traitement dans la stratégie thérapeutique n’aura pas été profitable aux patients.

Si l’essai avait comme objectif de démontrer un bénéfice clinique pertinent, le manque de puissance pour la recherche des évènements indésirables rares n’est pas très problématique, car les effets indésirables qui pourrait remettre en cause quantitativement ce bénéfice doivent d’être de la fréquence que le critère d’efficacité pour conduire à une différence de risque suffisamment importante pour contrecarrer celle obtenue sur l’efficacité. Ou si leur fréquence est plus faible, l’augmentation doit être très importante pour conduire à une différence des risques de même grandeur. Dans ce cas, il est probable que la précision statistique soit suffisante avec la calibration faite pour l’efficacité. Par contre si la calibration de l’étude a été faite sur un critère peu pertinent, ce raisonnement ne tient plus, car l’essai ne permettra pas de documente le réel bénéfice clinique (pertinent).

Un exemple historique de ce point est apporté par la cérivastatine et les rhabdomyolyses [5] . Cette statine avait été introduite sur le marché sans essai de morbi-mortalité, sur la base de son effet sur le LDL cholestérol principalement. La survenue de rhabdomyolyses a conduit au retrait de ce produit, car il était impossible de savoir si le bénéfice permettait éventuellement de rendre acceptable cet effet indésirable grave. L’observation du même effet indésirable avec les statines ayant parfaitement bien démontré leur bénéfice en prévention secondaire n’a pas eu la même conséquence, car il fut possible d’apprécier que la balance bénéfice risque était favorable malgré cet effet indésirable très peu fréquent vis à des évènements coronariens et des décès évités.