2.1 Des exemples récents de la « règle des 0%/100% »

     

Jusqu’à présent il existait peu d’exemples de la règle des 0/100% hormis des situations historiques comme les antibiotiques dans la méningite tuberculeuse par exemple. Les nouveaux traitements ne s’attaquaient pas à des situations pathologiques très avancées (la partie 100% de la règle) car il est difficile d’espérer en général un quelconque bénéfice dans ces situations. De même, il était aussi rare qu’un traitement apporte un bénéfice complet ou presque complet aux patients (la partie 0% de la règle).

Cependant, de telles situations commencent à apparaitre, en particulier dans le champ de la thérapie génique, dont voici deux exemples.

Le premier exemple est apporté par la thérapie génique lovotibeglogene autotemcel dans le traitement de la drépanocytose [10] . Cet essai monobras de 35 patients montre un changement avant-après dans la fréquence des crises vaso-occlusives d’une très grande ampleur, évident sur une simple représentation graphique (Figure 1). Le contrefait aux résultats obtenus chez les patients traités est fourni par la comparaison à la fréquence des crises chez les mêmes patients avant l’administration du traitement (comparaison avant– après note n° 6 proche d’une analyse de séries temporelles interrompues).

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Figure 1 – Représentation graphique du changement de fréquence des crises vaso-occlusives avant et après l’introduction du lovotibeglogene autotemcel dans la drépanocytose [10]

Un autre exemple est fourni par le valoctocogene roxaparvovec dans l’hémophilie A [12] . Sur le critère intermédiaire du niveau d’activité du facteur VIII, un effet important de restitution de la fonction est observé, en rupture avec le niveau prétraitement. Un effet encore plus spectaculaire est observé sur les besoins en facteur VIII (Figure 2).

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Figure 2 – Effet du valoctocogene roxaparvovec dans l’hémophilie A sur le niveau d’activité du facteur VIII (figure de gauche) et en besoin de facteur VIII (figure de droite) [12] .

Cependant il convient de noter la variabilité inter sujets, qui apparait encore plus importante sur le critère clinique de la fréquence des saignements (Figure 3). À son niveau, la règle des 0%/100% n’est plus aussi évidente, avec l’existence de patients sans saignement avant le traitement (remise en cause du 100%) et d’autres dont la fréquence augmente après traitement (remise en cause du 0%) y compris chez des sujets sans saignement avant traitement. Ces motifs suggèrent une variabilité des évolutions temporelles du taux de saignement. Cette variabilité des évolutions pourrait conduire aux mêmes observations en l’absence de réel bénéfice du produit sur le critère clinique, sans qu’il puisse être possible de l’objectivité en raison de l’absence de groupe contrôle.

Il apparait ainsi que, même s’il semble possible, dans certain cas, de conclure à un effet biologique (pharmacologique) d’un produit en l’absence du contrefait, les résultats obtenus sur les critères cliniques peuvent être moins clairs et nécessiter un groupe contrôle pour s’assurer que l’effet biologique se traduit bien en bénéfice clinique pertinent. Il s’agit en fait de la classique problématique de la traduction des effets biologiques en bénéfice clinique (cf. livre blanc, section 2.1). En cas d’une variabilité importante inter patients du critère clinique, le recours à une comparaison devient alors indispensable pour démontre le bénéfice clinique. Ce point est particulièrement prégnant avec les maladies rares où il est classique de noter un spectre important dans les formes cliniques et les évolutions. Du fait de la rareté des patients, de fortes variabilités inter patients du critère clinique seront alors présentes dans les études non comparatives, d’où l’importance de la documentation de l’histoire naturelle de la maladie [13] . Enfin, cette variabilité souligne aussi la pertinence de rapporter les résultats individuels dans ce type d’étude, comme cela a été fait dans les deux exemples précédemment cités (Figure 1 et Figure 3).

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Figure 3 – Effet avant après sur la fréquence des saignements du valoctocogene roxaparvovec dans l’hémophilie A  [10].


[6] Même s’il existe des réserves  en inférence causale sur l’aptitude des comparaison avant-après en situation observationnelle à établir une vraie relation de causalité 11.