4 Biais prévenus par le double insu vis-à-vis de la mesure du critère de jugement

     

Le double insu (double blind, double masked, blindness ) empêche que la mesure du critère de jugement soit influencée par la nature du traitement reçu et puisse favoriser systématiquement le traitement évalué.

Un essai en ouvert compare HBMP et héparine non fractionnée (HNF) dans la thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique. Le critère de jugement est la thrombose veineuse superficielle (TVP) suspectée cliniquement et confirmée par phlébographie. En réalité les 2 produits sont strictement équivalents et donnent une fréquence de TVP postopératoire de 5%. Cependant les investigateurs sont convaincus que les HBPM sont plus efficaces. Devant une suspicion de phlébite, ils demanderont plus facilement une vérification phlébographie pour les patients du groupe contrôle que pour ceux du groupe traité. Ainsi, une plus grande proportion des TVP existantes sera détectée dans le groupe contrôle que dans le groupe traité. Si avec ce plus grand recours à la phlébographie, 95% des TVP sont détectées dans le groupe contrôle contre seulement 60% dans le groupe traité, la fréquence observée de TVP (le critère de jugement) sera de 5%*60% = 3% contre 5%*95%=4.75%, faisant croire à une supériorité des HBPM par rapport à l’HNF.

Un essai est en double insu quand personne ne connait la nature du traitement reçu par le patient, ni le patient lui-même, ni les médecins ou les autres soignants qui s’occupent de lui : médecins qui appliquent le traitement, qui prennent en charge le patient, qui mesurent le critère de jugement. Le double insu est en réalité un quadruple insu. Si un des éléments de la chaine connait le traitement reçu, la possibilité de biais réapparait.

Le double insu est obtenu grâce à l’utilisation d’un placebo identique en tout point au traitement évalué (matching placebo )

“patients were randomly assigned to receive either memantine (20 mg per day; Merz) or an identical appearing placebo.”

“Enrolled, eligible patients were randomly assigned to receive either ticagrelor or matching placebo, in accordance with the sequestered, fixed-randomization schedule”

En cas de galéniques très différentes (comme avec la comparaison entre une forme orale et une forme intraveineuse) la technique du double placebo (double-dummy ) est utilisée.

Rocket a comparé le rivaroxaban à la warfarine dans la FA [ 10.1056/NEJMoa1009638 ]

“Rocket was a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy , event-driven trial. …  Patients were randomly assigned to receive fixed dose rivaroxaban or adjusted-dose warfarin (target international normalized ratio [INR], 2.0 to 3.0). Patients in each group also received a placebo tablet in order to maintain blinding.”

La réalisation de cet essai en double aveugle était un défi, car la warfarine nécessite un ajustement de dose en fonction de l’INR et pas le rivaroxaban. L’utilisation d’un double placebo n’est donc pas suffisante pour assurer que les 2 bras de l’essai soient indistinguables. Il faut en plus que les investigateurs ajustent les doses de la « warfarine » (verum ou placebo) dans les 2 groupes. Dans le groupe rivaroxaban, ils ajusteront le placebo à partir d’INR factice (sham INR).

“A point-of-care device was used to generate encrypted values that were sent to an independent study monitor, who provided sites with either real INR values (for patients in the warfarin group in order to adjust the dose) or sham values (for patients in the rivaroxaban group receiving placebo warfarin) during the course of the trial. Sham INR results were generated by means of a validated algorithm reflecting the distribution of values in warfarin-treated patients with characteristics similar to those in the study population.”