8.2 Les biais de l‘essai de non -infériorité et leur control

La conclusion d’un essai de non-infériorité peut être biaisée si l’efficacité développée par le traitement de référence a été moindre que ce qu’elle aurait dû être. Dans ce cas, un nouveau traitement pourtant nettement moins efficace que le traitement de référence apparaitra à tort équivalent. Le traitement intrinsèquement le plus efficace a été ramené au niveau du moins efficace.

Tableau 2 – Liste des biais possibles

L’efficacité du traitement de référence est altérée

Le traitement de référence n’est pas administré correctement : dose trop faible ou trop forte, durée du traitement trop courte, etc.

Le traitement de référence est administré à des patients chez lesquels il est moins ou pas efficace

Le traitement de référence n’est pas le meilleur traitement possible (problème d’interprétation plus que biais)

Le traitement de référence est facilement arrêté pour effets indésirables

L’efficacité du nouveau traitement est renforcée par des traitements concomitants

La méthodologie de l’essai de non-infériorité doit donc veiller à ce que le traitement de référence développe correctement toute son efficacité (administration correcte) et que l’estimation de son effet reflète bien sa véritable efficacité (sensibilité et spécificité correctes de la mesure du critère). La confirmation de l’absence d’un biais à ce niveau pourrait être obtenue en incluant dans l’essai un bras placebo pour s’assurer que l’efficacité du traitement de référence est bien celle attendue. Cependant, l’emploi d’un placebo dans une situation où il existe un traitement de référence est rarement possible. Une validation externe est nécessaire.

L’utilisation de traitements concomitants peut aussi entrainer un biais. Si une forte proportion des patients des deux groupes reçoit des traitements concomitants efficaces, l’efficacité observée sera identique dans les deux groupes. Mais il ne s’agira pas de l’efficacité propre des traitements testés, mais celle des traitements concomitants. Une équivalence sera observée même si le nouveau traitement est moins efficace.

Dans un essai de non-infériorité, l’analyse en intention de traité est moins à l’abri de biais que l’analyse per-protocole. L’analyse en intention de traiter favorise l’hypothèse testée. Par contre, l’analyse per-protocole est conservatrice. En effet, plusieurs composantes de l’analyse en intention de traiter sont susceptibles de réduire la mesure de l’efficacité des traitements dans les deux groupes et en particulier celle du traitement de référence. La différence entre les groupes tend donc à diminuer, ce qui, dans le cas de l’essai d’équivalence, favorise l’hypothèse testée. Il en résulte donc un biais.

Contrairement à l’essai de supériorité, l’analyse potentiellement la moins biaisée dans l’essai de non-infériorité est l’analyse en per-protocole où seuls les patients traités en stricte conformité avec le protocole sont maintenus dans l’analyse. En pratique, une conclusion sûre n’est possible que lorsque les analyses en intention de traiter et per-protocole donnent des résultats similaires.

L’analyse en intention de traiter évalue l’équivalence des stratégies thérapeutiques.

L’analyse per-protocole évalue l’équivalence des traitements à l’intérieur des stratégies thérapeutiques.

Tableau 3 – Situations introduisant un biais vers l’absence d’effet à travers l’analyse en intention de traiter. En fait, toutes ces situations conduisent aux mêmes conséquences : la dilution et la convergence des effets .

Situations	Effet sur la différence entre les deux groupes
Patients qui n’ont pas reçu le traitement alloué	Égalisation des traitements reçus dans les 2 groupes
Arrêt prématuré du traitement de l’étude
Déviation au protocole, administration de traitement concomitant interdit	Le groupe du traitement testé reçoit des traitements aussi efficaces que le traitement de référence
Patients inclus à tort	Patients ne pouvant pas répondre au traitement, car insensibles aux différences de traitement reçu entre les 2 groupes
Prise en compte des perdus de vue comme des valeurs manquantes	Dilution et convergence des effets des traitements

Par exemple, si le nouveau traitement est inférieur, le recours aux traitements concomitants pour échec du traitement testé sera plus fréquent dans le groupe du nouveau traitement que dans celui du traitement de référence. L’efficacité du nouveau traitement sera renforcée par celle des autres traitements et il pourra apparaitre équivalent dans une analyse en intention de traiter. Par contre, dans une analyse per-protocole où les patients qui ont arrêté précocement le traitement testé ont été exclus, l’insuffisance d’efficacité du nouveau traitement apparaitra.

Au total, l’essai de non-infériorité est extrêmement sensible à sa qualité méthodologique. Un fort taux de perdus de vue, d’écarts au protocole ou d’arrêts prématurés des traitements risque d’égaliser l’efficacité dans les deux groupes et de biaiser le résultat.