2 Justification de la recherche de la non-infériorité
3 L’impossible démonstration de l’équivalence
4 Équivalence clinique ou non-infériorité
5 Le choix du seuil de non-infériorité
6.2 Étude de cas 2
7 Enchainement d’évaluations en non-infériorité
8 Méthodologie, le contrôle des biais dans l’essai de non-infériorité
9 Méta-épidémiologie des essais de non-infériorité
10 Absence de différence dans un essai de différence (supériorité)
L’essai Hokusai VTE Cancer [5] évalue en non-infériorité l’edoxaban dans le traitement des épisodes thromboemboliques aigues chez des patients atteints d’un cancer. Le comparateur est la dalteparin qui a été validée en son temps (essai CLOT [11] ). Le critère de jugement est un critère composite regroupant les récidives thrombo-emboliques et les hémorragies. La limite de non-infériorité utilisée est un hazard ratio de 1.5 :
The trial hypothesis was that edoxaban would be noninferior to dalteparin with respect to the rate of primary-outcome events (recurrent venous thromboembolism or major bleeding), with an upper limit of the 95% confidence interval for the hazard ratio of less than 1.5 and a two-sided alpha level of 0.05.
Cette limite qui correspond à l’acceptation d’une augmentation relative de 50% des événements, est « justifiée » de manière complètement incorrecte :
The margin of 1.5 was chosen as the maximum difference that may be potentially clinically acceptable because of the unmet need for an alternative to parenteral low-molecular-weight heparin and the advantages of oral therapy.
À partir de CLOT il apparait que l’effet minimal garanti de la dalteparine par rapport à la coumarine est un hazard ratio de 0.77 (HR 0.48 IC 95% 0.30, 0.77) :
La limite de non-infériorité qui correspond à la perte de la totalité de la supériorité de la dalteparine par rapport à la coumarine (qui est un anticoagulant oral) est 1/0.77 = 1.30, valeur inférieure à l a limite utilisée de 1.5. Ainsi cet essai autorise à conclure que l’edoxaban est non inférieur à la dalteparine même si celui-ci entraine la perte de la totalité de l’efficacité apportée par la dalteparine par rapport à la coumarine, qui présente d’ailleurs exactement le même avantage d’être une prise orale que l’edoxaban.
De plus le critère de jugement composite utilisée dans cet essai combine récidives des événements thromboemboliques et hémorragies, ce qui conduit à perdre à la fois sur le plan de l’efficacité et de la sécurité. L’utilisation de critère composite combinant des éléments qui ne sont pas des équivalents cliniques les uns des autres est problématique en non-infériorité [2] .
