6.1 Étude de cas 1

L’essai SURPRISE [4] a évalué en non-infériorité le rivaroxaban par le fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle. Le fondaparinux a été validé en son temps avec l’essai CALISTO [10] . Le critère de jugement est un critère composite regroupant thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, extension de la thrombose veineuse superficielle, et les décès.

Une limite de non-infériorité de +4.5% en différence absolue (différence de risque) a été utilisée :

We used a non-inferiority margin of 4·5% (absolute difference between rivaroxaban and fondaparinux). [abstract]

L’article conclu à la non-infériorité, mais sans rapporter les résultats supportant cette conclusion. Les résultats sont donnés sous forme de hazard ratio et non pas de différence de risque. Il est donc impossible de savoir si la borne supérieure de l’intervalle de confiance de la différence des risques est bien en deçà de la limite de +4.5%.

La limite de non-infériorité n’est pas justifiée dans l’article. Les arguments proposés n’ont rien à voir avec ce qui est attendu comme justification, c’est-à-dire le pourcentage de l’efficacité du fondaparinux que préserve la limite.

This margin was chosen based on the considerations that both the STENOX trial and the POST registry noted that patients who received anticoagulants had events of 5–8% for an endpoint similar to the proposed primary endpoint of the SURPRISE trial.

Cette justification ne se réfère pas à l’efficacité du fondaparinux et présente des valeurs de fréquence d’événements sous anticoagulants, ce qui ne permet en rien de déterminer la perte maximale d’efficacité par rapport au fondaparinux qui peut être accepté.

Dans cet essai, la détermination de la limite de non infériorité aurait dû se faire par rapport à l’efficacité chez ces patients du fondaparinux qui est documenté dans l’essai CALISTO [10] . Les résultats de CALISTO sont présentés dans le tableau suivant :

Ainsi le bénéfice minimal garanti du fondaparinux versus placebo est une différence des risques de -3.7% (borne supérieure de l’intervalle de confiance). La limite de non-infériorité maximale possible est donc de +3.7%. La limite utilisée dans SURPRISE correspond donc à une perte de plus de 100% de l’efficacité du comparateur.

Comme les résultats de SUPRISE ne sont donnés qu’en termes de hazard ratio, il est aussi possible de calculer la limite en relatif avec les résultats de CALISTO. En relatif, le bénéfice minimal garanti avec un degré de certitude de 95% est un RR de 0.26. La limite maximale est donc 1/0.26 = 3.84. Le résultat de surprise est un HR 1.9; 95% CI 0.6–6.4 ; qui ne permet, en aucun cas de conclure à la non-infériorité, car la borne supérieure de l’intervalle de confiance est supérieure à la limite de 3.84 correspondants à la perte de la totalité du bénéfice du fondaparinux.

Cet exemple illustre bien les problématiques couramment rencontrées avec les essais de non-infériorité : absence de justification des limites de non-infériorité utilisée, utilisation de limite autorisant une perte de la totalité de l’efficacité du comparateur, conclusion indue à la non-infériorité, évaluation en non-infériorité de nouveau traitement ne présentant pas davantage par ailleurs par rapport au standard ce qui enlève toute justification à la perte d’efficacité consentie.