6.1 Répartition

Dans la méthode par répartition, le risque alpha global est réparti entre les différents critères de jugement. Il peut s’agir d’une équi-répartition ou non, cela n’a pas de conséquence.

Cette approche est parfois appelée co primary enpoints pour bien insister sur le fait que les 2 critères auront le statut de critère de jugement principal, c’est-à-dire permettant de faire des démonstrations. La répartition peut se faire entre 2 ou plusieurs critères de jugement

Pour pouvoir conclure sur un critère de manière statistiquement significative, il faudra que la p-value soit inférieure au risque alpha attribué à ce critère.

Ainsi il apparait que la signification statistique en termes de risque alpha global n’est plus du tout synonyme de p inférieur à 0.05.

L'avantage de la méthode par répartition et de pouvoir conclure sur l'un ou l'autre des critères de jugement, indépendamment, en fonction de la valeur de p obtenue

Dans cet essai d’oncologie, 3 critères de jugements (OS, PFS et ORR note n° 3 ) étaient envisagés pour chercher un quelconque intérêt au traitement évalué (association nivolumab et ipilumab). Le risque alpha global de trouver un intérêt à tort au nivolumab plus ipilumab a été réparti entre ces 3 critères :

« The coprimary end points were overall survival (alpha level, 0.04), objective response rate (alpha level, 0.001), and progression-free survival (alpha level, 0.009) among patients with intermediate or poor prognostic risk ” [ 10.1056/NEJMoa1712126 ]

Pour être significatifs (et permettre de conclure à l’intérêt du nivolumab plus ipilumab), les p obtenus pour chaque critère (p nominal) doivent être inférieur au risque alpha attribué au critère.

Les résultats obtenus sont : « overall survival rate was 75% with nivolumab plus ipilimumab and 60% with sunitinib (hazard ratio for death, 0.63; P<0.001). The objective response rate was 42% versus 27% (P<0.001. The median progression-free survival was 11.6 months and 8.4 months, respectively (hazard ratio for disease progression or death, 0.82; P=0.03 , not significant per the prespecified 0.009 threshold ). ”

Pour interpréter ce type d’analyse statistique, le plus simple est de faire un tableau du type :

Critère	Risque alpha attribué (seuil de signification)	P nominal	Verdict
OS	0.04	P<0.001	Significatif, permet de conclure à l’intérêt du nivolumab plus ipilumab en raison d’un bénéfice statistiquement démontré sur la survie
PFS	0.009	P=0.03	Non significatif
ORR	0.001	P<0.001	Significatif permet de conclure à un effet démontré, mais ce critère n’a que très peu de pertinence clinique. Si la survie n’avait pas été significative, ce résultat démontré n’aurait pas été suffisant pour justifier l’utilisation du traitement.

Dans les essais modernes, la signification statistique n’est plus du tout synonyme de p<0.05

[3] OS : survie globale, PFS : survie sans progression, ORR : réponse objective (réduction de taille de la masse tumorale