5.1 Analyse de sécurité (safety)

     

À côté de l’objectif de mise en évidence anticipée de l’efficacité, l’autre grand objectif des analyses intermédiaires est celui de la surveillance de la sécurité (safety) du traitement. Le but est de détecter au plutôt un effet indésirable du nouveau produit afin de limiter l’exposition des patients à un produit qui pourrait être dangereux ou avoir une balance bénéfice risque défavorable.

Au niveau statistique ces analyses ne posent aucun problème en termes de risque alpha, car leur objectif n’est pas de faire admettre l’intérêt du produit, mais, au contraire, de conclure à l’absence d’intérêt. De plus, l’évaluation de la sécurité se fait suivant le principe de précaution et non pas suivant celui de la recherche de la preuve formelle. Une présomption suffisamment forte d’un effet indésirable gênant est suffisante pour faire abandonner le produit sans qu’il y ait besoin d’avoir une démonstration formelle de l’existence de cet effet indésirable.

Ainsi les analyses intermédiaires de sécurité s’effectuent sans recours à une méthode statistique particulière, souvent par une simple comparaison naïve des fréquences des évènements entre les 2 groupes (et par rapport à la fréquence attendue) et par une analyse type pharmacovigilance à la recherche d’évènements inattendus ou atypiques.

Par exemple le développement d’un des premiers anticoagulants directs oraux, le ximelagratran, a été interrompu par la mise en en évidence lors d’une analyse intermédiaire d’un essai de phase 3 dans la FA d’un problème d’hépatotoxicité [4] .

Exemple de description des analyses intermédiaires de saf ety   - Interim safety assessments are planned to be performed twice a year. In order to identify potential safety signals earlier, a review of selected safety assessments is planned to be performed when 200 patients have completed the first 4 weeks of double-blind randomized treatment. Additionally, reviews of selected safety assessments are planned when the first 100, 300, and 600 patients completing the run-in period. Summary of the selected safety assessments during the run-in period will be provided for both treatments separately. No further alpha adjustment will be made due to these interim safety assessments.

Cependant, l’absence de tests statistiques ne résout en rien le problème de la multiplicité des analyses de la sécurité en ce qui concerne l’affirmation d’une plus grand iatrogénie. En effet, l’analyse de la sécurité consiste en l’observation de tableaux de multiples évènements indésirables entre deux groupes, fréquemment plusieurs centaines. Elle expose donc à un risque de disproportion liée au hasard, sans conséquence si il y a moins de proportion d’évènements sous traitement, mais problématique si il y a moins de proportion d’évènements sous placebo. On recourt alors à une analyse qualitative, facile lorsque la disproportion est majeure ou comportant un nombre d’évènements immortants, quand l’évènement est attendu, ou typique d’un lien de cause à effet. Elle est cependant beaucoup plus compliquée à analyser dans le cas où l’évènement est courant en population générale et que la disproportion est basée sur quelques évènements. Un exemple typique est la disproportion de paralysies faciales dans l’essai pivot du vaccin tozinameran contre la covid (4 cas de paralysie faciale dans le groupe vaciné versus 1 dans le groupe contrôle [5] ) ayant conduit à noter cet effet indésirable dans les résumés des caractéristiques du produit alors qu’une étude populationnelle a ultérieurement infirmé ce risque [6] .