3 Le principe général des analyses intermédiaires

     

Compte tenu des éléments mis en place dans la section précédente, la réalisation des analyses intermédiaires (AI) d’efficacité s’effectue de la manière illustrée par la Figure 2.

Le calcul de « l’effectif » détermine le nombre d’évènements (par exemple décès, ou évènements cardiovasculaires) nécessaire pour réaliser l’analyse finale. C’est le nombre d’évènements nécessaire pour assurer la puissance voulue. Dans cet exemple il est de 500.

Ensuite le nombre d’analyses intermédiaires est déterminé de manière arbitraire. Ces analyses sont aussi définies en nombre d’événement. Ces nombres d’évènements définissent alors les fractions d’information auxquelles s’effectueront les AI ; fraction d’information qui permettent à leur tour de calculer le seuil de la signification à croiser lors de l’AI ou de l’analyse finale pour pouvoir conclure à l’existence de l’effet du traitement. Dans cet exemple la première analyse intermédiaire a été prévue à 50 évènements, ce qui correspond à une fraction d’information de 50/500, soit 10%. Pour une fraction d’information de 10% la méthode statistique donne un seuil ajusté de 0.001.

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Figure 2 – Illustration du processus des analyses intermédiaires dans les essais modernes

La première analyse intermédiaire sera déclenchée quand le centre de coordination de l’étude aura connaissance de la survenue d’au moins 50 évènements, mais il se peut très bien que cela survienne avec en fait 55 évènements (si le taux de survenues des évènements est important par exemple) et que lorsque l’on extrait le fichier pour l’analyse statistique de la base de données de l’étude, il y a 57 évènements (en raison du petit délai technique entre prise de décision et réalisation de l’extraction). Une nouvelle fraction d’information effective est alors calculée, soit avec cet exemple 57/500 = 11.4%, ce qui conduit aussi à un nouveau seuil ajusté. La p value obtenue par l’analyse statistique de ces données (p value nominale) est comparée à ce seuil. Si elle est inférieure, l’analyse intermédiaire démontre alors (avec un risque alpha global contrôlé à moins de 5% bilatéral) l’efficacité du traitement. Si ce n’est pas le cas, l’essai se poursuit vers l’analyse prévue suivante.

Exemple - The O’Brien-Fleming type of boundary with Lan-DeMets alpha spending function will be used for the interim efficacy analyses to assess superiority. As currently planned, two interim efficacy analyses are to be expected approximately at 1/3 and 2/3 of information time (i.e., approximately 803 and 1607 patients, respectively, with a primary events of CV mortality or HF hospitalization). The interim efficacy analysis with the boundary will spend approximately an alpha of 0.0001 (one-sided) at the first interim analysis and 0.00605 (one-sided) at the second interim analysis. The actual alpha to be spent for the interim efficacy analyses will be precisely determined based on the Lan-DeMets alpha spending function using the actual number of patients who have experienced a primary events at the interim efficacy analyses.

Exemple - During the course of the trial, two interim analyses were conducted after 50% and 75%, respectively, of the target number of 1,400 participants had experienced a primary cardiovascular endpoint. To conserve alpha for the final analysis and to limit the possibility of a chance positive interim finding, each interim analysis followed the same closed testing procedure, with a one-sided significance level of 0.01% allotted to the first efficacy interim analysis, and a one sided significance level of 0.04% allotted to the second efficacy interim analysis, and thus a one-sided significance level of 2.45% retained for the final analysis.

En cas de démonstration de l’efficacité à une analyse intermédiaire et si cette démonstration est la seule (ou l’ultime) recherchée par l’essai, celui-ci s’interrompt alors prématurément. Il a atteint son but et il se termine comme s’il était arrivé à l’analyse finale.