4.1 Limitation des biais liés à la mesure dans les essais en ouvert

Si l’essai ne peut pas être réalisé en double aveugle (chirurgie conservatrice par rapport à une chirurgie d’amputation par exemple), les biais liés à la mesure pourront être évités si le critère est parfaitement objectif (c’est-à-dire non sujette à une quelconque interprétation).

Il n’y a guère que la mortalité totale qui soit un critère parfaitement objectif, n’entrainant pas des erreurs de classement. Même la détermination de la cause du décès (cardiovasculaire, traumatique, etc.) peut être sujette à interprétation dans les cas compliqués (patients avec de nombreuses comorbidités) ou ambiguës (absence d’autopsie).

Au mieux, si le critère est partiellement subjectif, les biais pourront être partiellement limités par le recours à un comité d’adjudication des évènements en aveugle. Cependant cela ne remplace pas le double insu, car 1) il reste les biais liés au suivi et 2) la documentation médicale des cas est transmise à ce comité par les investigateurs eux-mêmes, et la connaissance du traitement reçu peut influencer la quantité et la précision de l’information transmise.

The clinical-events committee of the TIMI Study Group adjudicated all components of the primary outcomes and key components of other safety and efficacy outcomes

Dans certaines situations, la réalisation du double aveugle est impossible. Les essais, réalisés forcément en ouvert, ne sont pas pour autant à l’abri des biais. Dans ces domaines, il y a une impossibilité structurelle à contrôler tous les biais qui fait qu’il sera impossible d’obtenir des preuves totalement fiables.

En absence de double insu, les biais peuvent être important, pouvant faire croire à un bénéfice important du traitement même si celui n’en apporte aucun en réalité. Pour cette raison il est recommandé que les essais se fassent en double insu même si cette réalisation est compliquée. Ainsi, le double insu est devenu aussi le standard de réalisation des essais en chirurgie (et des dispositifs médicaux). Pour assurer cet insu, le groupe contrôle reçoit une intervention chirurgicale factice (sham intervention).

Au début des années 2000, la greffe de cellule souche semblait être un traitement efficace dans la maladie de Parkinson sévère. Des essais randomisés en ouvert, où le groupe contrôle était seulement observé, avait montré une amélioration du score d’évaluation de l’intensité du Parkinson. Mais compte tenu du fait que ces essais pouvaient être biaisés, un nouvel essai a été entrepris en double aveugle cette fois-ci [ 10.1056/NEJM200103083441002 ].

L’introduction de l’article justifie le recours au double insu de la façon suivante : « We and others have reported that transplanted dopamine neurons survive and that patients may have progressive clinical improvement over a period of three to four years. All these studies were unblinded, and the number of patients in each was small… We conducted a double-blind, sham-surgery–controlled trial of the implantation of embryonic dopamine neurons in patients with severe Parkinson’s disease .”

La réalisation de cet essai méthodologiquement sans faille fut d’un grand apport, car il n’a pas confirmé le bénéfice de cette thérapie cellulaire. Sans cet essai, la prise en charge des parkinsons sévères se serait fourvoyée dans une voie thérapeutique lourde, non dénuée de risque pour les patients, couteuse et finalement n’apportant pas le bénéfice escompté.

Au premier abord la « sham intervention » semble posé un problème éthique (anesthésie, incision cutanée), mais il faut bien réaliser que l’enjeu éthique d’un essai est surtout ne pas conduire à valider à tort un traitement sans intérêt. Ainsi, il n’y a rien de moins éthique qu’un essai de faible qualité méthodologique, exposant à un risque de mauvaise prise de décision. Bien entendu les patients participant à l’étude doivent être informés et volontaires.

	Biais lié à la mesure
Essai en double insu	À l’abri des biais
Essai en ouvert, mais critère de jugement parfaitement objectif	À l’abri des biais
Essai en ouvert, comité d’adjudication en aveugle	Risque de biais
Essais en ouvert, critère subjectif	Risque de biais