6.1 Les méthodes de remplacement des données manquantes

Avec les critères de jugement continu (avec lesquelles l’effet du traitement est recherché en comparant par exemple les moyennes), la valeur manquante est remplacée par la dernière valeur connue pour ce patient, provenant de la dernière visite à laquelle le patient s’est rendu. Cette méthode est appelée LOCF (last observation carry forward ). Une autre méthode consiste à utiliser la valeur à la baseline (BOCF : baseline observation carry forward ).

“Missing observations were imputed by using the most recent previous observation (the last observation carried forward).”

“Missing values were imputed by means of the last-observation-carried-forward method.”

Figure 2 – Exemple de résultat avec un remplacement des données manquantes par la méthode LOCF. Le critère de jugement de cette étude était mesuré à 28 semaines. Pour la sous-figure A, seulement 97 et 84 patients ont une mesure effective à cette date (No at risk ) à comparer avec les effectifs randomisés indiqués en dessous du t0 (126 et 126). Il existe donc de nombreux patients avec la valeur du critère de jugement manquante. Le résultat présenté à droite (appelé Endpoint) est les moyennes obtenues après remplacement des données manquantes par LOCF (on remarque qu’il reste des patients non pris en considération 118 à la place des 126 initiaux, cette analyse n’est donc pas une analyse en intention de traiter. On remarque aussi le côté conservateur de la méthode LOCF, car a différence entre les 2 groupes est plus faible après remplacement qu’avant et la signification est perdu (p=0.06). La conclusion est que le résultat initial « observed case analysis » est non robuste vis-à-vis des perdus de vue existant dans cette étude et qu’il n’apporte pas de démonstration de l’effet du traitement sur ce critère de jugement. [N Engl J Med 2003;348:1333-41]

Pour les données binaires (avec lesquelles l’effet du traitement est recherché en comparant la fréquence des évènements), la méthode la plus conservatrice est celle du biais maximum (worst case scenario ). Les perdus de vue du groupe traité sont considérés comme ayant fait le critère de jugement et pas ceux du groupe contrôle.

Dans un essai avec les AVC comme critère de jugement, il y a eu 25 AVC chez les 200 patients du groupe traité et 30 chez les 200 patients du groupe contrôle. Il y a aussi 5 perdus de vus dans le groupe traité et 6 dans le groupe contrôle. La question qui se pose est : est-ce que les perdus de vu du groupe ont pu produire ce résultat en faveur du traitement. La réponse est oui, car si les 5 perdus de vue sont des patients qui ont en réalité fait un AVC après avoir quitté l’étude, les résultats auraient été 25+5=30 AVC sous traitement comparé à 30 AVC dans le groupe contrôle. Le résultat brut de cet essai n’est donc pas à l’abri d’un biais lié au perdu de vue.

“a maximum-bias hypothesis was also applied, in which thyroid ablation of patients who could not be evaluated or those with persistent disease was considered incomplete in the groups receiving recombinant human thyrotropin or 1.1 GBq and as complete in groups receiving thyroid hormone withdrawal or 3.7 GBq.” [N Engl J Med 2012;366:1663-73.]

“Missing assessments were imputed with the use of either the last-observation-carried-forward method or a method that imputed data according to a worst-case scenario”

“A post hoc sensitivity analysis of the worst-case scenario for mortality at 6 months did not alter the results”

Cette imputation des données manquantes peut aussi se faire avec une technique sophistiquée appelée imputation multiple. Juger de la pertinence de cette méthode est au-delà des objectifs de ce document.

Au total pour écarter le risque de biais lié au données manquantes sur le critère de jugement il est nécessaire :

Qu’il soit bien mentionné que l’analyse se fait en intention de traiter ou porte sur la population d’analyse en intention note n° 7 de traiter (full set analysis)
Que dans le flow chart, l’effectif des patients analysés soit identique à celui des patients randomisés dans chaque groupe
Qu’il n’y ait pas de perdu de vue (de patients pour lequel le critère de jugement n’est pas disponible) ou, s’il y en a, que les données manquantes sur le critère de jugement ont été remplacées par une méthode conservatrice (BOCF, biais moyen ou biais maximum)
Si les données manquantes sur le critère de jugement n’ont pas été remplacées, leur nombre ne remet pas en cause la robustesse du résultat.

	Biais lié aux données manquantes
Analyse en intention de traiter avec remplacement des données manquantes par une méthode conservatrice	À l’abri des biais
Analyse en intention de traiter sans remplacement conservateur des données manquantes, mais nombre de perdus de vues ne remettant pas en cause la robustesse du résultat	À l’abri des biais
Analyse en intention de traiter sans remplacement conservateur des données manquantes, robustesse du résultat non assuré étant donné le nombre de perdu de vu	Risque de biais
Analyse en per protocol ; mauvaise définition de l’ITT	Risque de biais

[7] Le terme population d’analyse désigne le sous-ensemble des patients qui seront pris en considération par l’analyse. La population ITT correspond à la totalité des patients inclus (moins les retraits de consentement à être suivi)