Le terme de design adaptatif (ou essai adaptatif) recouvre
un ensemble hétérogène de schémas expérimentaux ayant en commun, selon la
définition de la FDA, la possibilité d’apporter des modifications planifiées de
manière prospective à un ou plusieurs aspects de l’étude, sur la base de
données accumulées au cours de l'essai [1] . Le caractère
adaptatif d’un essai peut ainsi concerner des objectifs variés [1 , 2 , 3] , parmi lesquels :
Adapter le nombre total de patients à inclure dans l’essai :
une vérification des hypothèses sur lesquelles se basait le calcul d’effectif
initial après avoir inclus une partie des patients permet de réévaluer (en
aveugle ou non) l’effectif en cours d’étude ou évaluer sa puissance
conditionnelle, qui est la probabilité que le résultat final de l'étude soit
statistiquement significatif, compte-tenu des données déjà observées [4] .
Prendre une décision sur la poursuite ou non de l’essai :
les essais séquentiels en groupes (group sequential designs ) prévoient différentes analyses intermédiaires ainsi que des critères d’arrêt
définis a priori
. Ces règles d’arrêt offrent la possibilité de conclure
précocement à l’efficacité ou à la futilité (c’est-à-dire une faible
probabilité que le traitement soit efficace à la fin de l’essai) du traitement.
Adapter la population de l’essai : les stratégies dites
« d’enrichissement » (adaptive enrichment ) permettent de définir des sous-groupes de patients répondant le plus au
traitement, sur la base d’une ou plusieurs analyses intermédiaires, et de
focaliser sur la poursuite de l’essai sur ces sous-groupes.
Le terme « d’essai adaptatif » recouvre également
d’autres approches, que nous ne détaillerons pas dans ce chapitre :
Adapter le traitement ou la dose : la modification de la
dose est de longue date réalisée dans les essais de phases précoces, selon
une démarche algorithmique (par exemple 3+3). Une approche adaptative
consiste à modéliser la probabilité de survenue d’un événement. C’est par
exemple le cas des méthodes CRM (Continual
Reassessment Methods )
qui utilisent les données accumulées dans l’essai pour déterminer la dose
administrée au patient suivant, selon une approche bayésienne.
Introduire ou arrêter de nouveaux bras de traitement :
dans certains cas, plusieurs doses sont testées en parallèles, et
certaines peuvent être abandonnées en cours d’essais à la suite d’analyses
intermédiaires, selon un design séquentiel en groupes. Les essais plateformes
représentent un autre exemple d’essais adaptatifs : plusieurs
traitements sont comparés à un même contrôle, qui représente le standard
de prise en charge ; certains bras peuvent être introduits ou
arrêtés, selon des règles prédéfinies.
Adapter l’allocation des patients : c’est le cas par
exemple des méthodes de minimisation, qui visent à équilibrer les groupes
sur certaines caractéristiques lors de la randomisation, en se basant sur
les caractéristiques des patients déjà inclus. D’autres approches, plus
controversées, consistent à adapter la randomisation en fonction des
résultats intermédiaires accumulés au cours de l’étude [5] .
Adapter la dose ou le choix du traitement qui sera évalué
dans une phase ultérieure du développement, dans le cadre d’essais
combinés (également appelés « sans couture », seamless ).
Ces essais peuvent regrouper des études de phase 1 et de phase 2, ou de
phase 2 et de phase.
Les designs séquentiels en groupes et la réévaluation du
nombre de sujets nécessaires en cours d’essai sont actuellement les formes les
plus courantes d’essais adaptatifs. Ils présentent de nombreux avantages [1] , que nous
détaillerons dans ce chapitre :
Sur le plan statistique, ils maximisent les chances de démontrer
l’efficacité du traitement (donc la puissance), ou à puissance équivalente
minimisent le nombre de patients inclus.
Sur le plan éthique, ils permettent d’arrêter précocement un
essai qui aura trop peu de chances de démontrer une supériorité du traitement
(futilité), évitant ainsi d’exposer inutilement des patients à un risque
d’effet indésirable. A l’inverse, un arrêt précoce pour supériorité permet de
proposer à tous les patients le traitement le plus efficace.
Leur flexibilité est un atout pour les promoteurs et les
financeurs des essais, les arrêts précoces étant synonymes d’essais moins longs
et moins couteux.
