2.2 Méthode de Lan et DeMets

     

La méthode la plus fréquemment utilisée pour réaliser les analyses intermédiaires sans entrainer d’inflation du risque alpha est la méthode de Lan et DeMets [1] . Cette méthode présente l’avantage de permettre des analyses flottantes, en nombre quelconque, y compris des analyses non initialement prévues (contrairement à la méthode de Bonferroni qui impose de préfixer le nombre d’analyses).

Le seuil de la signification statistique à atteindre à une AI (ou à l’AF) pour pouvoir conclure est déterminé à partir de la fraction d’information. La fraction d’information est le rapport du nombre du nombre d’évènements obtenus à l’analyse intermédiaire divisé par le nombre attendu pour l’analyse finale, exprimée en pourcentage. Si 300 évènements sont nécessaires pour l’analyse finale, une AI réalisée à 150 évènements correspond à une fraction d’information de 50%. Cette approche permet aussi de prendre en compte le nombre effectif d’évènements disponible pour l’AI, qui peut être différents du nombre prévu au protocole en raison des inerties de remontée des informations qui existe dans les grands essais thérapeutiques.

Initialement, la méthode repose sur un graphique où sont tracées la limite (boundary) à franchir (to cross) pour pourvoir conclure à l’efficacité lors de l’AI considérée (cf. Figure 1).

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Figure 1 – Exemple de fonctionnement graphique de la méthode de Lan et DeMets. Chaque point numéroté représente le résultat d’une analyse intermédiaire avec en abscisse la fraction d’information correspondante et en ordonnées la différence (standardisée) entre les 2 groupes. La démonstration de l’efficacité est obtenue quand le point représentatif d’une AI se trouve à l’extérieure de la frontière de rejet de l’hypothèse nulle. Cette frontière est une façon de représenter le seuil de signification ajusté. (d’après ref [2] )

Cette terminologie « crossed the significance boundary », « did not cross the significance boundary » est encore utilisée même si le raisonnement se base actuellement sur l’obtention d’une p value nominale note n° 1 inférieure ou non au seuil de la signification ajusté.

La forme de la limite à franchir peut-être variable. Elle correspond à ce qui s’appelle la fonction de consommation du risque alpha (« alpha spending function »). Elle est préfixée au protocole. En général les fonctions utilisées (comme celle de O’Brien et Flemming) consomment peu de risque alpha au début afin de réserver la quasi-totalité de ce risque pour l’analyse finale. Pour un risque global de 5% bilatéral à dépenser sur l’ensemble des analyses à réaliser (AI+AF), le seuil de la signification (en termes de p value) sera donc très faible initialement (très inférieur à 0.05), par exemple 0.0002. À l’analyse finale sera alors proche de 0.05, 0.0496 par exemple.


[1] La p value nominale est identique à la p value habituelle. Le terme nominal est seulement là pour insister sur le fait que cette p value doit être comparée à un seuil ajusté et non pas à la valeur de 0.05. Nominal insiste sur le fait que cette valeur est seulement un instrument et ne permet pas en soit, sans l’algorithme de détermination de la signification, de conclure si elle est ou non significative.