2 Problématiques engendrées par les crossovers
3 Prise en compte des crossovers dans l’analyse de la survie
4 Les faux crossove rs (les « crossovers » souhaitables)
Il arrive que le terme crossover soit utilisé à mauvais escient pour désigner une toute autre situation que celle abordée précédemment.
Certains protocoles vont inciter les investigateurs à proposer aux patients du groupe contrôle qui progressent la molécule évaluée, simplement parce que cette molécule a précédemment démontré son bénéfice dans la ligne ultérieure. Il ne s’agit donc plus d’un crossover, mais simplement du respect de la stratégie thérapeutique établie.
Dans cette situation, le crossover est fondamental et souhaitable [14], car il permet d’assurer que le groupe contrôle est traité conformément aux données factuelles (et donc aux recommandations) et ne subit aucune perte de chance.
Exemple.
L’osimertinib, un ITK de 3 ème génération ciblant certaines formes mutées de l’EGFR a été évalué comme traitement de première ligne du cancer du poumon non à petite cellule avancée dans l’essai FLAURA [15, 15], en comparaison aux ITK de 2ème génération (gefitinib ou erlotinib).
Pour les patients du groupe contrôle, il était prévu qu’ils puissent recevoir l’osimertinib après progression s’ils présentaient la positivité à la mutation ciblée.
A protocol amendment on April 13, 2015, allowed patients who had been assigned to a standard EGFR-TKI to crossover to open-label osimertinib after confirmation of objective disease progression by blinded independent central review and post-progression documentation of T790M-positive mutation status by means of plasma or tissue testing (local or central). Intervening anticancer therapy was not allowed before crossover to open-label osimertinib.
Bien que dénommé « crossover », il ne s’agissait que du respect de la stratégie thérapeutique en deuxième ligne où l’essai AURA3 [16] avait démontré le bénéfice de l’osimertinib. Ainsi, bien qu’il s’agisse de la même molécule, il ne s’agit pas du même traitement : l’essai FLAURA évalue un traitement de première ligne basée sur l’osimertinib et le pseudo crossover consiste à faire bénéficier les patients du groupe contrôle d’un traitement de 2ème ligne basé sur l’osimertinib.
Cette recommandation n’est pas faite pour les patients du groupe expérimental, car cela reviendrait à poursuivre le même traitement après progression. Or les re-challenges ne sont en général pas envisagés en dehors des situations où il a été montré qu’il s’agit d’une option satisfaisante.
Cette situation, où une molécule est évaluée en première ligne alors qu’elle a déjà démontré son bénéfice en 2 ème ligne, est de plus en plus fréquente. C’est le cas pour les « immunothérapies » dans de nombreuses situations (cancer du poumon entre autres) où les essais de 2 ème ligne ont été entrepris avant ceux de première ligne.
Ainsi, en raison de cette asymétrie, la situation est en apparence identique aux crossovers « compassionnels », mais leur raison d’être est tout autre. De plus ils ne représentent pas des évènements intercurrents non souhaitables, mais, tout au contraire, assurent la validité clinique de l’essai en faisant que le groupe contrôle soit parfaitement loyal.
De ce fait, cette disposition du protocole n’induit pas de limites méthodologiques à l’essai et ne doit surtout pas être critiquée. Ce qui serait critiquable est qu’une trop forte proportion des patients du groupe contrôle qui progressent ne bénéficie pas de ce traitement de ligne ultérieure, conduisant ainsi à un groupe contrôle sous-traité (sur sa partie après progression).
De même, l’utilisation dans ce cas d’une méthode de correction des crossovers (cf. section 3.4) produirait, au-delà des limites de ces méthodes, une estimation d’un effet traitement complètement artificiel, correspondant à une question du type : qu’elle serait l’efficacité sur l’OS du nouveau traitement lorsque les patients qui progressent sont privés des traitements validés. Cette question, hormis qu’elle soit par construction très favorable au traitement testé, n’a aucun sens médical.
