2 Problématiques méthodologiques des études mono-bras
2.1 Des exemples récents de la « règle des 0%/100% »
2.2 [NEW] Changement par rapport à la baseline
2.3 [NEW] Le cas de la réponse tumorale
3 Des études mono-bras aux essais à contrôle externe
4 Problématiques méthodologiques des comparaisons externes
6 Les conditions d’acceptabilité des comparaisons externes
Les études mono-bras n’apportent, en fait, que la moitié de l’information nécessaire pour déterminer l’effet d’un traitement : une valeur dans « l’absolu » du critère de jugement chez les patients traités. Suivant les termes de l’épidémiologie moderne [3] , il manque le contrefait (« counterfact ») qui permettrait de déterminer l’effet du traitement. La valeur sous traitement obtenue dans l’étude mono-bras est le « fait ». Pour vérifier s’il y a bien un effet du traitement, il faut le « contrefait ». Dans un essai randomisé, le « fait » est apporté par le groupe actif expérimental et le « contrefait » est apporté par le groupe contrôle expérimental (contrôle interne).
Pour déduire si cette valeur représente un bénéfice du traitement, il est nécessaire de procéder à une comparaison pour montrer que cette valeur est différente de celle qui aurait été obtenue chez ces patients, sans traitement (avec le traitement standard ou sous placebo). Dans le cas des essais mono-bras, cette comparaison ne peut s’effectuer qu’avec des données externes à l’étude (contrôle historique par exemple). Cette comparaison externe est l’élément essentiel, à tel point que la littérature dans le domaine, comme ICH note n° 1 , n’aborde pas cette problématique sous l’angle des études mono-bras, mais bien sous celui de la comparaison externe (externally controlled trial ) [4] .
Problématique méthodologique spécifique (Exposant à un risque de production de résultat favorable à tort au traitement étudié) |
Démonstration que doivent apporter les solutions à ces problématiques (pour garantir la disparition du risque de conclure à tort) |
Impossibilité de raisonnement contrefactuel, impossibilité de déterminer l’effet du traitement |
Utilisation d’un groupe contrôle externe avec une comparaison indirecte non ancrée (pour prendre en compte les biais de confusion et autres). Réalisation d’une étude comparative contrôle externe (cf. section suivante) |
Les études mono-bras ne permettent de conclure à l’intérêt du traitement évalué à elles seules que dans des situations exceptionnelles dites 0%/100% correspondant à l’observation confirmée d’évolutions favorables avec le nouveau traitement dans une pathologie où l’évolution serait péjorative dans 100% des cas (comme le traitement insulinique dans le diabète insulino-dépendant). Ce type de situation est exceptionnel note n° 2 [5] (cf. section Des exemples récents de la « règle des 0%/100%). Même dans le cas de l’infection par le virus Ebola par exemple, le pronostic, bien que très péjoratif, n’est pas suffisamment sombre pour rentrer dans la règle des 0%/100% avec l’existence de patients qui survivent spontanément. Un essai randomisé a donc été réalisé pour évaluer l’efficacité clinique du ZMapp [5].
De nombreux retours d’expérience donnent des exemples de traitements considérés comme apportant un bénéfice avec une comparaison non formalisée des résultats d’une étude mono-bras par rapport à une référence subjective ou implicite, mais pour lesquels ce bénéfice n’a pas été mis en évidence ultérieurement lorsque d’un ECR a été réalisé [6 , 7] :
Traitement |
Étude mono-bras |
Phase 3 non concluante |
Epacadostat par-dessus pembrolizumab dans le mélanome avancé |
ECHO-202/KEYNOTE-037 (Taux de réponse 55%) |
ECHO-301/KEYNOTE-252 (taux de réponse groupe traité 34%) |
Pembrolizumab monothérapie dans le cancer de la vessie |
KEYNOTE-052 note n° 3 |
KEYNOTE-361 arrêté prématurément pour surmortalité note n° 4 |
Pembrolizumab dans le carcinome hépatocellulaire |
KEYNOTE-224 |
KEYNOTE-240 note n° 5 |
L’atezolizumab en première ligne du cancer de la vessie métastatique |
IMvigor 210 (NCT02108652) |
IMvigor 211 et Imvigor130 (NCT02807636) |
Remdesivir dans la COVID-19 |
SIMPLE [8] |
RECOVERY, DISCOVERY |
Atezolizumab en association avec le nab-paclitaxel) dasn le cancer du sein triple négatif métastatique PD-L1-positif |
IMpassion130 |
IMpassion131 |
belantamab mafodotin dans le myélome multiple RRMM |
DREAMM-2 (NCT03525678) |
DREAMM-3 (NCT04162210) |
Pembrolizumab pour le cancer du poumon métastatique à petites cellules en 2 ème ligne |
KEYNOTE-158 (NCT02628067) KEYNOTE-028 (NCT02054806) |
KEYNOTE-604 (NCT03066778) |
Nivolumab pour le cancer du poumon métastatique à petites cellules en 2 ème ligne |
CheckMate-032 (NCT01928394) |
CheckMate-451 (NCT02538666) CheckMate-331 (NCT02481830) |
Nivolumab dans l’hépatocarcinome |
CHECKMATE-040 (NCT 01658878) |
CheckMate-459 (NCT02576509) |
Durvalumab dans le cancer de la vessie métastatique en 2 ème ligne |
DANUBE |
Pour une partie de ces exemples, l’enregistrement accéléré obtenue auprès de la FDA à partir de l’étude monobras a été retirée après l’échec de l’essai de confirmation (cf. section 8.2)
La réalisation d’étude mono-bras est souvent justifiée par l’impossibilité de réaliser un essai comparatif randomisé en raison d’un nombre trop faible de patients. En oncologie, Rittberg et al. a montré que pour 31 enregistrements récents basés sur une étude mono-bras, un essai randomisé aurait pu réalisable dans plus de 80% des cas [9] .
[1] ICH E10, section 2.5 page 24.
[2] Par exemple même dans le cas de l’infection par le virus Ebola le pronostic, bien que très péjoratif, n’est pas suffisamment sombre avec l’existence de patient qui survive spontanément pour rentrer dans la règle des 100%/0%. Un essai randomisé a donc été réalisé pour évaluer l’efficacité clinique du ZMapp (7. Group PIW, Multi-National PIIST, Davey RT, Jr., Dodd L, Proschan MA, Neaton J, et al. A Randomized, Controlled Trial of ZMapp for Ebola Virus Infection. N Engl J Med. 2016;375(15):1448-56.).
[3] 10.1016/S1470-2045(17)30616-2
[4] https://www.esmo.org/Oncology-News/Patients-with-mUC-and-Low-PD-L1-Expression-May-Have-Decreased-Survival-When-Treated-with-Pembrolizumab-or-Atezolizumab
[5] https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/merck-provides-update-keynote-240-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-previou
