2 Problématiques méthodologiques
3 Étude de cas
Dans la sclérose en plaques, les exigences règlementaires demandent la réalisation de 2 essais pivots sur le taux annualisé de poussées. L’enjeu actuel des traitements est de montrer qu’ils retardent l’apparition des déficits. Mais ce critère demande plus de patients pour garantir la puissance.
L’ofatumumab a été évalué dans deux essais randomisés identiques ASCLEPIOS I et ASCLEPIOS II [15] . Le critère de jugement principal de ces 2 essais était le taux annualisé de poussées. Il a été prévu d’emblée un regroupement de ces études pour répondre à la question de l’impact de ce traitement sur la progression du handicap. Cet objectif a de plus été intégré dans le plan de contrôle du risque alpha global et ne pouvait être testé que si les 2 études étaient concluantes sur leur critère de jugement principal.
Secondary clinical end points were disability worsening confirmed at 3 months, disability worsening confirmed at 6 months, and disability improvement (i.e., lessening of disability) confirmed at 6 months; a prespecified meta-analysis of these end points used the combined data from both trials.
The type I error was controlled by a statistical testing procedure, with seven prespecified secondary end points tested; disability worsening confirmed at 3 months or 6 months and disability improvement confirmed at 6 months were tested in preplanned meta-analyses of the combined trials only if the primary null hypothesis for the annualized relapse rate was rejected in both trials independently.
Un autre exemple est celui de la méta-analyse prospective sur données individuelles réalisée et intégrée dans le plan de développement du tirzepatide (SURPASS) [16] , un agoniste des récepteurs GLP-1 utilisé dans le diabète de type 2. Cette méta-analyse avait pour objectif d’évaluer le risque d’évènements cardiovasculaires lié à la prise de tirzepatide. Les évènements cardio-vasculaires (MACE) ont donc été recueillis et adjudiqués dans les 7 essais de phase 2 et 3 réalisés. Les résultats de cette méta-analyse ont permis d’élargir les résultats de l’étude SURPASS-4 (qui avait pour objectif principal d’évaluer le risque cardio-vasculaire lié à la prise de tirzepatide chez les patients à haut risque) chez les patients à faible et moyen risque cardiovasculaire avec une puissance suffisante et ainsi de répondre aux exigences de la FDA et de l’EMA.