Recommandations thérapeutiques dans le cadre d'associations de médicaments avec le Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid)

Société Française de Pharmacologie et Thérapeutique  (Groupe de Travail Suivi Thérapeutique Pharmacologique et Personnalisation des Traitements, Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance)
Groupe Pharmacologie AC43 de l'Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites Virales - Maladies Infectieuses Emergentes (ANRS-MIE)

Coordonnateurs : Florian Lemaitre, Elisabeth Polard (Rennes)
Rédacteurs : Stéphane Bouchet (Bordeaux), Matthieu Grégoire (Nantes), Florian Lemaitre (Rennes), Caroline Monchaud (Limoges), Elisabeth Polard (Rennes), Béatrice Saint-Salvi (St Denis)
Relecteurs : Sihem Benaboud (Paris), Laurent Chouchana (Paris), Jean-Luc Cracowski (Grenoble), Milou-Daniel Drici (Nice), Rodolphe Garraffo (Nice), Annie-Pierre Jonville-Bera (Tours), Mathieu Molimard (Bordeaux), Patrice Muret (Besançon), Gilles Peytavin (Paris), Vincent Richard (Rouen), Caroline Solas (Marseille) 

Le ritonavir est un médicament à l'origine d'interactions médicamenteuses nombreuses et dont les effets peuvent être importants. Lors de l'instauration d'un traitement par Nirmatrelvir/Paxlovid, une attention particulière doit être portée à ce risque.
attentionLe respect des contre-indications mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit Paxlovid et des informations du thésaurus des interactions médicamenteuses de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament est essentiel
.
doigtPour autant, le risque d'interactions médicamenteuses ne doit pas constituer un frein à l'utilisation du Nirmatrelvir/Ritonavir chez le patient pouvant bénéficier de ce traitement antiviral. A l'exception de quelques situations particulières ou la co-prescription est impossible, il est possible soit : de maintenir le traitement du patient, de l'interrompre pendant la durée du traitement antiviral, ou d'adapter les posologies des médicaments co-prescrits avec le Nirmatrelvir/Ritonavir.
La plupart des traitements prescrits de manière chronique chez le patient peuvent être, au besoin, suspendus sans risque pendant les cinq jours du traitement antiviral. Les cliniciens peuvent prendre l'attache du service de pharmacologie de leur Centre Hospitalo-Universitaire ou de leur Centre Régional de Pharmacovigilance ou du laboratoire de pharmacologie biologique de leur CHU  pour obtenir un avis sur les traitements pouvant être suspendus, maintenus ou adaptés. Seuls quelques médicaments dont la suspension peut mettre en péril la santé du patient doivent être impérativement maintenus durant les cinq jours de traitement par Nirmatrelvir/Ritonavir.
Les conduites à tenir dans le cadre de l'association de médicaments au Nirmatrelvir/Ritonavir sont présentées dans le tableau ci-dessous. L'absence de mention d'un médicament dans le tableau ne signifie pas l'absence d'interaction médicamenteuse. Ces conduites à tenir sont susceptibles d'évoluer avec la mise à disposition de nouvelles données et seront, le cas échéant, mises à jour.

doigt Accéder au document sur les recommandations thérapeutiques (PDF, version du 25 Novembre 2022)doigt2
Nos recommandations

Principales interactions médicamenteuses avec le Nirmatrelvir/Ritonavir
SubstratNature et amplitude de l'effetProposition thérapeutique pour le substratCommentaires
Antiagrégants
AspirineAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
PrasugrelDiminution AUC 45% mais vraisemblable conservation de l'effet cliniquePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associéEn cas de pose de stents depuis moins de 6 semaines : un avis cardiologique spécialisé doit être pris
ClopidogrelDiminution de l'activité antiagrégante mais vraisemblable conservation de l'effet cliniquePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associéEn cas de pose de stents depuis moins de 6 semaines : un avis cardiologique spécialisé doit être pris
TicagrélorAugmentation de l'exposition avec risque de saignement Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament
Anticoagulants
Acenocoumarol, WarfarineAmplitude de l'effet faiblePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associéSurveillance de l'INR et adaptation éventuelle du traitement
ApixabanAugmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban avec majoration du risque de saignementPaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) : en cas de nécessité de maintien d'une anticoagulation une réévaluation de l'association avec le Paxlovid doit être menée entre clinicien et pharmacologue .
DabigatranAugmentation de 94% de l'exposition au dabigatran lors de l'association au nirmatrelvir/ritonavirPaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) : en cas de nécessité de maintien d'une anticoagulation une réévaluation de l'association avec le Paxlovid doit être menée entre clinicien et pharmacologue .
RivaroxabanAugmentation des concentrations plasmatiques du rivaroxaban par l'inhibiteur (augmentation AUC et Cmax de 153% et 53%) avec majoration du risque de saignement.Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) : en cas de nécessité de maintien d'une anticoagulation une réévaluation de l'association avec le Paxlovid doit être menée entre clinicien et pharmacologue .
Médicaments de l'angor et de l'insuffisance cardiaque
Ivabradine, EplérénoneRisque de troubles du rythme cardiaquePaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
Antiarythmiques
Amiodarone, Flécainide, Dronédarone, Propafénone, QuinidineRisque de troubles du rythme cardiaquePaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
DigoxineAmplitude d'interaction de 30 à 80%Paxlovid autorisé si arrêt du médicament associé
Antihypertenseurs
IEC/ARA2/DiurétiquesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Inhibiteurs calciques - sauf Lercanidipine, Verapamil, DiltiazemSelon le substratPaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Lercanidipine, Verapamil, DiltiazemPaxlovid autorisé si arrêt du médicament associé
Béta-bloquants -(Atenolol, Propranolol, Nebivolol, Carvedilol, Timolol - sauf Bisoprolol)L'amplitude attendue est faible pour : Propranolol, Nebivolol, Carvedilol, Timolol ainsi que pour Aténolol (élimination rénale)Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
BisoprololPaxlovid possible mais uniquement avec avis spécialisé concerté entre clinicien et pharmacologue
Hypolipémiants
Inhibiteurs de l'HMG-CoA reductaseTrès important pour la simvastatinePaxlovid autorisé si arrêt du médicament associéContre-indication de l'utilisation de la lovastatine et de la simvastatine avec le Nirmatrelvir/Ritonavir (RCP)
LomitapideAugmentation de l'exposition d'un facteur 27 avec les inhibiteurs puisssantsPaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
Antidiabétiques
GlibenclamidePossible augmentation de l'expositionPaxlovid autorisé avec maintien du médicament associéUne surveillance rapprochée de la glycémie par automesure est indispensable
GlipizideFaible diminution de l'exposition possible.Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associéUne surveillance rapprochée de la glycémie par automesure est indispensable
GliclazideDiminution importante de l'exposition attendue. Effet sur la glycémie documentée chez l'animalPaxlovid autorisé avec maintien du médicament associéUne surveillance rapprochée de la glycémie par automesure est indispensable
GlimépirideFaible diminution de l'exposition possible.Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associéUne surveillance rapprochée de la glycémie par automesure est indispensable
SitagliptineFaible augmentation de l'exposition possible.Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
VildagliptinePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
SaxagliptinePossible augmentation de l'expositionUtiliser la posologie la plus faible possible. Si dose > 2,5mg ,surveiller la glycémie et adapter le traitement.
RepaglinidePossible augmentation de l'expositionRisque d'hypoglycémie. Le traitement peut néanmoins être maintenu mais sous stricte surveillance glycémique avec adaptation de posologie.
DapagliflozinePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
EmpagliflozinePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
MetforminePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
AcarbosePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
ExenatidePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
LiraglutidePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
DulaglutidePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
SemaglutidePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Insulines et analoguesPaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Antipsychotiques
ClozapineRisque d'allongment du QTcPaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
QuétiapineAugmentation de l'exposition d'un facteur 6,5Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
Antidépresseurs
ISRS/IRSNa/Mirtazapine/MianserineVariation de l'exposition de 10 à 50% selon les molécules non cliniquement pertinentePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Tricycliques/IMAOPaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts)
Anxiolytiques et apparentés
Midazolam oral, Diazepam, Clorazepate, EstazolamAugmentation de l'exposition d'un facteur 10 à 25, risque de dépression respiratoirePaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
AlprazolamAugmentation de l'exposition d'un facteur 2 à 3, risque de dépression respiratoirePaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts)
Zolpidem, ZopicloneFaible amplitude attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Médicaments anticonvulsivants
CarbamazépineRisque d'échec du traitement antiviralPaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP). Utilisation impossible du Paxlovid même à distance de l'arrêt de l'antiépileptique (<3 semaines).
PhénobarbitalRisque d'échec du traitement antiviralPaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP). Utilisation impossible du Paxlovid même à distance de l'arrêt de l'antiépileptique (<3 semaines).
PhénytoineRisque d'échec du traitement antiviralPaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP). Utilisation impossible du Paxlovid même à distance de l'arrêt de l'antiépileptique (<3 semaines).
Valproate
Faible amplitude attendue sur la durée du traitement antiviral
Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Lamotrigine
Risque de diminution des concentrations de lamotrigine mais faible amplitude attendue sur la durée du traitement antiviral
Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologue
LevetiracétamAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Immunosuppresseurs
TacrolimusAugmentation de l'exposition au tacrolimus en moyenne d'un facteur 40Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologue Pour les patients à faible risque immunologique: Initiation du Paxlovid 12h après la dernière prise de tacrolimus et suspension du tacrolimus. La reprise se fera au plus tôt 24h après la dernière dose du traitement antiviral. Alternative pour les patients à fort risque immunologique : Administrer 1/8ème de la dose journalière (DJ) en tacrolimus le 1er jour du traitement par Paxlovid puis suspension du tacrolimus et reprise à 1/2 dose le matin du J7 puis 3/4 de dose à J8 puis reprise à J9 à la posologie préalable au traitement antiviral. Dans tous les cas un suivi thérapeutique pharmacologique du tacrolimus est indispensable tous les deux à trois jours pendant et à l'issue du traitement par Paxlovid.
CiclosporineAugmentation de l'exposition à la ciclosporine en moyenne d'un facteur 8Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologueAdministrer 1/5 de la dose journalière (DJ) les jours de traitements par Nirmatrelvir/Ritonavir. La reprise se fera à 1/2 DJ à J6 puis 3/4 de la DJ à J7 puis reprise à J8 à la posologie préalable au traitement antiviral. Dans tous les cas un suivi thérapeutique pharmacologique de la ciclosporine est indispensable tous les deux à trois jours pendant et à l'issue du traitement par Paxlovid.
EverolimusAugmentation de l'exposition à l'everolimus en moyenne d'un facteur 15Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologueAdministrer 1/8 de la dose journalière (DJ) uniquement à J1, J3 et J5 (pas de prise les autres jours) puis reprise à la posologie préalable au traitement antiviral à J7. Dans tous les cas un suivi thérapeutique pharmacologique de l'évérolimus est indispensable tous les deux à trois jours pendant et à l'issue du traitement par Paxlovid.
SirolimusAugmentation de l'exposition au sirolimus en moyenne d'un facteur 11Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologueAdministrer 1/8 de la dose journalière (DJ) uniquement à J1, J3 et J5 (pas de prise les autres jours) puis reprise à la posologie préalable au traitement antiviral à J7. Dans tous les cas un suivi thérapeutique pharmacologique du sirolimus est indispensable tous les deux à trois jours pendant et à l'issue du traitement par Paxlovid.
Acide Mycophenolique (sel sodique ou mycophenolate)Diminution de l'exposition en acide mycophénolique: Amplitude d'effet faiblePaxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologueSi le traitement par acide mycophénolique est nécessaire, le maintien de la posologie de l'immunosuppresseur est possible.
PrednisoneAugmentation de l'exposition à la prednisone : faible amplitude d'effet attenduePaxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologueLe maintien de la posologie de l'immunosuppresseur est possible. Au besoin, une adaptation de la posologie avec réduction d'un tiers de la DJ de la prednisone peut être proposée.
Médicaments anticancéreux
Médicaments cytotoxiquesSelon la voie métabolique : potentiellement important pour certains substrats forts : Vincristine, Vinblastine : risque de neutropénie et de neurotoxicitéPaxlovid autorisé si arrêt du médicament, Les cures de chimiothérapies devraient être décalées à l'issue du traitemant antiviral a fortiori dans le cadre d'un épisode infectieux en cours
Médicaments de thérapies ciblées orales suivants : Abemaciclib, Axitinib, Bosutinib, Cobimetinib, Crizotinib, Encorafenib, Erlotinib, Gefitinib, Ibrutinib, Nilotinib, Olaparib, Palbociclib, Pazopanib, Sunitinib…) sauf situations particulières ci-dessous.Augmentation de l'exposition qui peut être importante selon le caractère substrat des médicamentsPaxlovid autorisé si arrêt du médicament associéDes attitudes thérapeutiques sont proposées pour plusieurs thérapies ciblées dans les RCP. A nouveau, la prise d'un avis spécialisé auprèsde l'oncologue et du pharmacologue peut permettre une adaptation du traitement de manière sûre durant la période de traitement antiviral.
VenetoclaxRisque de syndrome de lyse tumoralePaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
Afatinib, Alectinib, Binimétinib, Cabozantinib, Imatinib, Osimertinib, Sorafenib, TrametinibAugmentation de l'exposition de 26 à 40%Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
TamoxifèneFaible amplitude attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Apalutamide, EnzalutamideRisque de perte de réponse antiviralePaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts)
Médicaments de pneumologie
Béta-2 mimétique inhalésAugmentation d'exposition attendue mais effet clinique modestePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Corticoïdes inhalésAugmentation d'exposition attendue mais effet clinique modestePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Sildénafil, Tadalafil, Vardenafil, AvanafilAugmentation de l'expositionPaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
BosentanAugmentation de l'exposition d'un facteur 5 à l'équilibrePaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts).
Antalgiques et anti-inflammatoires non opiacés
Aspirine, Paracétamol, Ibuprofène, Diclofenac, Naproxène, KetoprofèneAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
ColchicineRisque toxique en cas d'accumulationPaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP)
Antalgiques opiacés
Codéine, Tramadol, BuprénorphineInteractions de faible amplitude attenduesPaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
FentanylPossible augmentation de l'exposition en quelques jours avec signes de surexposition chez les patients et risque de dépression respiratoirePaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts)
MéthadonePossible diminution de l'exposition en méthadonePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
MorphineAugmentation possible de l'exposition au M6G et M3G (induction de leur formation) Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
OxycodoneAugmentation de l'exposition de l'ordre de 90%Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (Avis d'experts)
Antibactériens
AminosidesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Bêta-lactaminesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
FluoroquinolonesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
FosfomycineAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
GlycopeptidesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
OxazolidinonesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
PolymyxinesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
SulfamidesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
TetracyclinesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Macrolides - sauf ErythromycineAugmentation attendue des concentrations de certains macrolides (clarithromycine)Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associéChez les patients à risque d'allongement du QTc, un monitoring de l'ECG est recommandé
ErythromycineAugmentation possible de l'exposition à l'erythromycine et troubles du rythmePaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts)
Acide FusidiquePaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) (sauf forme cutané d'acide fusidique)
Antituberculeux
Isoniazide, Ethambutol, PyrazinamideAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
RifampicineForte diminution des concentrations de Nirmatrelvir/ritonavir attenduePaxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP). Utilisation impossible du Paxlovid même à distance de l'arrêt de la rifampicine (<3 semaines)
RifabutinePossible baisse des concentrations de Nirmatrelvir/ritonavir. Augmentation de l'exposition en rifabutine en moyenne d'un facteur 4Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts)
Antifongiques
EchinocandinesAucune interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Fluconazole, Isavuconazole, Itraconazole, PosaconazoleAugmentation modérée de l'exposition au Nirmatrelvir/Ritonavir (39% avec l'itraconazole)Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
VoriconazoleDiminution de l'exposition au voriconazole de 39%. Légère augmentation des concentrations de Nirmatrelvir/ritonavir attendue. Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts)
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéases bostées (Darunavir/r, Atazanavir/r, Lopinavir/r)Augmentation de l'exposition des inhibiteurs de protéasePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associéMonitoring des évenements indésirables (gastrointestinaux pour le ritonavir)
Inhibiteurs d'intégrase (Raltégravir, Dolutégravir, Bictégravir, Cabotégravir)Faible amplitude d'interaction attenduePaxlovid autorisé avec maintien du médicament associé
Névirapine, Efavirenz, EtravirineBaisse des concentrations de Nirmatrelvir/ritonavir possible. Une modification de la pharmacocinétique du substrat n'est pas attenduePaxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts)