6.4.1 Exemple 1

     

L’essai Keynote-189 a évalué le pembrolizumab dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique [2] . Une répartition du risque alpha global avec réallocation a été effectuée entre les 3 critères classiques de l’oncologie : l’OS, la PFS et l’ORR (réponse objective) suivant le schéma suivant disponible dans le supplément note n° 5 :

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“The weights for reallocation from each hypothesis to the others are represented in the boxes on the lines connecting the hypotheses. The progression-free survival and overall survival hypotheses were to be tested at α =0.0095 and α =0.0155, respectively. If the overall survival test is significant, the progression-free survival hypothesis may be tested at α =0.025, and if the progression-free survival test is significant, the overall survival hypothesis may be tested at α =0.025. If both the overall and progression-free survival tests are significant, the objective response hypothesis will be tested at α =0.025.”

Initialement, avant la disponibilité des résultats, le risque alpha global unilatéral de 2.5% a été réparti entre la PFS (0.95%) et l’OS (1.55%). Aucun risque alpha n’a été attribué initialement à l’ORR.

Lorsque les résultats sont disponibles, la p-value (unilatérale) de la PFS est comparée au seuil de 0.95%. Si elle est inférieure à ce seuil, le résultat de PFS est statistiquement significatif et il permet de conclure à l’intérêt du traitement. À ce moment, l’examen du résultat d’OS n’a plus une occasion supplémentaire de faire cette conclusion, étant donné qu’elle est déjà faite. Il n’y a donc plus de risque d’inflation du risque (comme cela aurait été le cas si le résultat sur la PFS n’était pas significatif, et il s’agirait alors d’une 2eme tentative de trouver un intérêt au traitement). L’examen de l’OS peut donc se faire avec le seuil à 2.5% unilatéral, car le risque alpha de la PFS est recyclable, en fait 2.4905%, car seulement 99% (le poids qui est au milieu de la flèche) de l’alpha de la PFS est recyclé vers l’OS, 1% étant attribué à l’ORR soit 0.0095% d’alpha. Cependant, si le résultat de PFS n’est pas significatif, l’examen de l’OS est une deuxième tentative et le seuil doit donc être le seuil ajusté. Si l’OS sort avec ce seuil il est alors possible de recycler 99% de l’alpha initialement attribué à l’OS vers la PFS (ce qui fait un seuil de PFS de 2.4845%). Il se peut alors que la PFS devienne significative avec ce nouveau seuil (un recyclage bidirectionnel avait été choisi, cf. la figure). On ne peut donc conclure que lorsque la totalité du réseau de réallocation a été parcourue.

Si PFS ou l’OS ou les deux sont significatifs, l’ORR devient testable (elle a récupéré de l’alpha par réallocation) au seuil de 0.0095% si seul la PFS est significative, au seuil de 0.0155% si seul l’OS est significatif ou au seuil de 0.025% si les 2 sont significatifs.


[5] La lecture de ces papiers nécessite de plus en plus de se référer aux suppléments électroniques ou au protocole pour trouver les détails cruciaux de la méthode.