9 Conclusion

     

L’acceptabilité d’une comparaison externe comme démonstration du bénéfice d’un nouveau traitement va dépendre de plusieurs conditions. La vérification de ces conditions va être indispensable pour conclure que les résultats ainsi produits sont suffisamment fiables, proches de ceux qui auraient été obtenus par un essai randomisé et permettent ainsi d’intégrer le nouveau traitement dans la stratégie thérapeutique.

  • La comparaison externe doit être formalisée, avec l’utilisation d’une méthode de comparaisons indirecte non ancrée permettant un ajustement et débouchant sur la quantification de la taille du bénéfice
  • La comparaison externe doit avoir été planifiée a priori :
  • Le jugement de l’intérêt du traitement évalué est basé sur une méthode de comparaison externe définie dans la méthode de l’étude (Il s’agit d’une véritable étude à comparateur externe et non pas d’une étude mono-bras, purement descriptive, sans objectif d’évaluation du bénéfice du traitement évalué
  • Le contrôle externe doit être justifié factuellement et non pas choisi arbitrairement :
  • La base de comparaison est une étude ou une valeur issue d’une étude (et non pas une valeur arbitraire issue d’un avis d’expert sans justification factuelle)
  • Il est possible d’écarter un choix arbitraire de la référence de comparaison destiné à favoriser le traitement évalué
  • Une revue systématique de toutes les études pouvant servir potentiellement de référence est disponible
  • La référence finalement retenue n’est pas la possibilité la plus favorable au traitement évalué
  • Le choix de la base de la comparaison externe (norme ou études de référence) a été effectué indépendamment de la connaissance des résultats de l’étude mono-bras
  • Les analyses de sensibilité réalisées avec les autres études pouvant servir potentiellement de référence montrent toutes la supériorité du traitement évalué
  • Les ajustements effectués permettent d’écarter un biais de confusion. L’étude donne l’assurance de l’absence d’un biais de confusion résiduel :
  • L’ajustement réalisé (MAIC ou autres) a pris en compte l’ensemble des facteurs pronostiques et des modificateurs d’effet connus pour chaque critère de jugement.
  • L’exhaustivité de la prise en compte des facteurs pronostiques est justifiée sur la base d’une revue systématique des études de facteurs pronostiques
  • L’exhaustivité de la prise en compte des modificateurs de l’effet est justifiée de manière satisfaisante (sur la base des essais comparatifs des traitements de références et de la plausibilité biologique pour le traitement évalué)
  • La référence utilisée pour la comparaison externe est cliniquement loyale :
  • Cette référence correspond à des patients dont la prise en charge et les traitements reçus sont au standard actuel
  • Les revues systématiques (à la recherche des groupes contrôles possible et facteurs de confusion potentiels) sont de bonne qualité
  • Les revues systématiques des potentielles études de référence et des facteurs pronostiques des critères de jugement sont satisfaisantes (recherche exhaustive, critère de sélection non arbitraire, pas d’exclusion arbitraire d’étude, évaluation du risque de biais)
  • L’exposition potentielle au biais de la comparaison externe est réduite :
  • Les méthodologies des 2 études (étude monobras et étude servant de comparateur externe) sont suffisamment comparables en termes de sélection, suivi des patients et de mesure du critère de jugement pour exclure la possibilité d’une comparaison biaisée par des différences de méthode entre les études.
  • L’étude discute soigneusement tous les biais potentiels (mesure, information ou attrition) et apporte une argumentation convaincante comme quoi, quantitativement, les biais ne peuvent pas expliquer la taille de la différence observée
  • Le résultat suggéré par la comparaison externe est cliniquement pertinent :
  • Le résultat est obtenu sur un critère clinique pertinent
  • la taille de l’effet est pertinente
  • La balance bénéfice risque est favorable qualitativement et quantitativement
  • la généralisabilité du résultat est assurée

[NEW] La position de la FDA de continuer d’accepter ces études pour accorder des enregistrements accélérés semble avoir évolué durant l’année 2022 note n° 21 , du moins en oncologie [51] . Il semblerait (en attente de documents de recommandation) que ces enregistrements accélérés ne pourront plus être octroyés sur la base d’une étude monobras que si un essai randomisé est en cours de réalisation (et a terminé ses inclusions ou est en très bonne voie de le faire).


[21] https://www.fiercebiotech.com/biotech/fdas-pazdur-have-your-cancer-confirmatory-trial-underway-accelerated-approval-expect