2 Problématiques méthodologiques des études mono-bras
3 Des études mono-bras aux essais à contrôle externe
4 Problématiques méthodologiques des comparaisons externes
6 Les conditions d’acceptabilité des comparaisons externes
7 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
8.1 Fiabilité des comparaisons externes
8.2 Etudes monobras et enregistrement FDA [NEW]
La pratique de la FDA d’accepter des études monobras comme base d’enregistrement accéléré, principalement en oncologie, a donné lieu à de nombreux travaux de méta-recherche. Ces travaux mettent en évidence plusieurs points qui conduisent à s’interroger sur le bienfondé de cette pratique.
De nombreux produits ont été enregistrés par cette voie. Pour les enregistrements en oncologie entre 2000 et 2016, 50/127 (39%) reposaient sur un essai monobras [38] .
Ces études sont à haut risque de biais, et les effets traitement suggérés par ces études sont de petites tailles, et potentiellement explicable par les biais [39] .
Les études de confirmation post-enregistrement exigées restent manquantes dans un certain nombre de cas même en cas de recul important. Pour les enregistrements effectués entre 2009 et 2012, ces études de confirmation étaient manquantes dans 28% des cas [40] . Pour les 35 enregistrements accélérés de nouvelle indication d’immunothérapie anti PD-(L)1 par des monobras, pour 10 d’entre elles les essais requis n'ont pas fini par confirmer le bénéfice, et pourtant leur autorisation de commercialisation a été maintenue [41] . Pour les enregistrements accélérés en oncologie accordés entre 1992 et 2017 [42] , le bénéfice n’a été confirmé que dans un cinquième des cas (19 sur 93, 20%).
Les études de confirmation, lorsqu’elles sont réalisées, sont parfois négatives et ne confirment pas le bénéfice escompté, montrant que la prise de risque consentie en accordant l’enregistrement à ces molécules sans preuve formelle était trop importante. Pour les enregistrements accélérés en oncologie accordés entre 1992 et 2017 [42] , le bénéfice n’a pas été confirmé dans 9 cas sur 28 études de confirmation ayant abouti (32%).
La réfutation du bénéfice par les études de confirmations ne conduit pas automatiquement ou rapidement au retrait de l’enregistrement. Pour 18 indications en oncologie qui n’ont pas été finalement confirmées, seulement 11 (61%) ont finalement été retirées, les autres restant « on label » et continuant aussi à apparaitre dans des recommandations. [43] . Ces retraits, pour les plus récents, concernaient par exemple, l’atezolizumab en première ligne du cancer de la vessie métastatique à la suite de l’échec de l’essai de confirmation note n° 16 , le belantamab mafodotin dans le myélome multiple RRMM après l’échec de l’essai DREAMM-3 note n° 17 , l’atézolizumab dans le cancer du sein triple négatif après la non confirmation du bénéfice dans l’essai IMpassion131 note n° 18 , l’umbralisib dans certains lymphomes (MZL), le pembrolizumab et le nivolumab dans le cancer du poumon à petites cellules en deuxième ligne ou plus.
Les médicaments enregistrés sur la base d’étude monobras et pour lesquelles le réel bénéfice n’est pas connu représentent une charge financière importante les payeurs nord-américains [44 , 45] en particulier. Par ailleurs leur retrait peut s’avérer délicat du fait de l’attente importante de patients atteints de maladies graves, qui se verraient ainsi privés d’un médicament initialement autorisé, suscitant colère et incompréhension.
Au final de nombreuses voix se sont élevées contre les limites de cette approche, appelant à une réforme de ces enregistrements accélérés basée uniquement sur des essais monobras [46 , 47 , 48 , 49 , 50] . Et finalement, l’US Department of Health and Human Services Office of Inspector General (OIG) a aussi émis des réserves sur le processus d’enregistrement accéléré en aout 2022 note n° 19 .
Devant ces critiques la FDA a reconnu les faiblesses de ce processus [41]. Sa position semble avoir évolué durant l’année 2022 note n° 20 , du moins en oncologie [51] . Il semblerait (en attente de documents de recommandation) que ces enregistrements accélérés ne pourront plus être octroyés sur la base d’une étude monobras que si un essai randomisé est en cours de réalisation (et a terminé ses inclusions ou est en très bonne voie de le faire).
[16] https://www.gene.com/media/statements/ps_112822
[17] https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-provides-update-on-blenrep-us-marketing-authorisation/
[18] https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2021-08-27
[19] https://oig.hhs.gov/reports-and-publications/workplan/summary/wp-summary-0000608.asp
[20] https://www.fiercebiotech.com/biotech/fdas-pazdur-have-your-cancer-confirmatory-trial-underway-accelerated-approval-expect
