#181 Qu'est-ce que le Paxlovid® ? Est-il efficace pour traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'expert et des recommendations nationales.

Le Paxlovid® est un médicament antiviral actif par voie orale, composé du nirmatrelvir et du ritonavir. Pour une vue d’ensemble sur les antiviraux dans le traitement de la COVID-19, voir la QR #180

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Mécanismes d'action

doigt Le nirmatrelvir est un inhibiteur covalent qui se lie directement au résidu cystéine catalytique de l'enzyme [1] (voir figure). Il est donc l'élément actif de l'effet antiviral
 doigt Le ritonavir associé sert à ralentir le métabolisme du nirmatrelvir pour maintenir des concentrations circulantes plus élevées du médicament principal, via son effet inhibiteur des enzymes hépatiques (cytochromes P450) qui dégradent le nirmatrelvir. Ce principe est similaire à celui déjà utilisé par certains traitements antirétroviraux du VIH (association lopinavir-ritonavir)
attentionLe risque prévisible de l’utilisation de ce traitement est donc les interactions avec les autres médicaments du patient (voir ci-dessous).

Données d'efficacité 

L’essai clinique EPIC-HR (non publié) randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo a étudié le Paxlovid pour le traitement d'adultes symptomatiques non hospitalisés infecté à la COVID-19, non vaccinés et ayant un facteur de risque d’évolution vers une maladie grave. Dans cette étude le Paxlovid a été donné dans les cinq jours suivant l'apparition des symptômes. Les données préliminaires révèlent une réduction de 88% la proportion d’hospitalisation ou de décès dans le bras Paxlovid par rapport au placebo pendant les 28 jours de suivi. La sécurité et l'efficacité de Paxlovid pour le traitement de la COVID-19 continuent d'être évaluées.

Indications :

Devant ces données, la FDA aux Etats-Unis a délivré en décembre 2021 une autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) pour le Paxlovid chez les patients infectés (adultes et enfants âgés de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg) par la COVID-19 avec une forme légère à modérée et qui présentent un risque élevé d'évolution vers une COVID-19 sévère, incluant l'hospitalisation ou le décès [2]. Actuellement l’utilisation du Paxlovid n'est pas autorisée pour l'initiation du traitement chez les patients nécessitant une hospitalisation en raison d'un COVID-19 sévère. L’utilisation pendant plus de 5 jours consécutifs ainsi que l’utilisation en prophylaxie pré-exposition ou post-exposition pour la prévention du COVID-19 ne sont pas autorisées.  

doigt  En Europe, le rapport de l'EMA a été rendu public le 16 décembre 2021 [3].


doigt En France, la HAS et l'ANSM ont autorisé l’accès précoce au Paxlovid le 21 janvier 2022 : En l’absence de contre-indication, le Paxlovid® est recommandé en traitement curatif pour les patients adultes à risque de forme grave de Covid-19 [4]:

  • Les patients adultes immunodéprimés ou présentant une pathologie à haut risque de forme grave (cancers en cours de traitement, polypathologies…) quel que soit l’âge et le statut vaccinal.
  • Les patients de plus de 65 ans avec des facteurs de risques de développer des formes graves (diabète, obésité, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire...), en particulier s’ils ne sont pas vaccinés.
attentionEn raison de ce risque d’interactions médicamenteuses, la HAS souhaite la rapide mise à disposition des prescripteurs d’un outil pratique d’aide à la prescription. A ce titre, la SFPT a publié des recommandations thérapeutiques dans le cadre d'associations de médicaments avec le Paxlovid
Posologie

Concernant l’autorisation d’utilisation de la FDA, la posologie pour les patients ayant une fonction rénale normale est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) plus 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥30 à <60 ml/min), la posologie de Paxlovid est diminuée à 150 mg de nirmatrelvir et 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant 5 jours. Le Paxlovid n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min) du fait d’un manque de données disponibles [2].

Interactions médicamenteuses

Le Paxlovid présente un potentiel important d'interactions médicamenteuses, principalement du fait de la présence de ritonavir. Le ritonavir est un puissant inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 , impliqué dans le métabolisme de très nombreux médicaments .
attentionL’inhibition du CYP3A4 peut augmenter leur concentration et risque d’entraîner des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital, en particulier:  

  • Antagonistes des alpha1-adrénorécepteurs : alfuzosine
  • Analgésiques : péthidine, piroxicam, propoxyphène
  • Antiangineux : ranolazine
  • Antiarythmique : amiodarone, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine
  • Traitement contre la goutte : colchicine
  • Antipsychotiques : lurasidone, pimozide, clozapine
  • Dérivés de l'ergot : dihydroergotamine, ergotamine, méthylergonovine
  • Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine
  • Inhibiteur de la PDE5 : sildénafil (lors d’une utilisation pour l'hypertension artérielle pulmonaire)
  • Sédatifs/hypnotiques : triazolam, midazolam oral

Il existe également des interactions avec les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A où une réduction significative des concentrations plasmatiques de l’antiviral peut être associée à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle. A noter que l’effet des inducteurs enzymatique peux mettre deux à trois semaines à régresser après l’arrêt de la prise [3]. Les principaux inducteurs enzymatiques sont

  • Antiépileptiques : carbamazépine, phénobarbital, fosphenytoïne, phénytoïne
  • Antibactériens : rifabutine, rifampicine
  • Antirétroviraux : éfavirenz, étravirine, névirapine
  • Anticancéreux : apalutamide
  • Produits à base de plantes : Millepertuis (hypericum perforatum)…

De nombreuses interactions médicamenteuse sont possibles, il conviendra donc de se référer à un pharmacien ou à un pharmacologue pour conseil avant de débuter ce traitement. Voir les recommandations SFPT/ANRS [5)

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables rapportés avec l’utilisation du Paxlovid étaient la dysgueusie (4,8%), la diarrhée (3,9%) et les vomissements (1,3%) [2].

Références
  1. Vandyck K, Deval J. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Curr Opin Virol. août 2021;49:36‑40. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2021.04.006
  2. Commissioner of the. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19  https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
  3. Rapport de l'EMA 16 Décembre 2021 https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/paxlovid-pf-07321332-ritonavir-covid-19-article-53-procedure-assessment-report_en.pdf
  4. Covid-19 : accès précoce accordé au Paxlovid® en traitement curatif. Haute Autorité de Santé. 21 janv 2022 https://www.has-sante.fr/jcms/p_3311074/fr/covid-19-acces-precoce-accorde-au-paxlovid-en-traitement-curatif
  5. SFPT - groupe de travail Suivi Thérapeutique Pharmacologique et personalisation des traitements : Recommandations thérapeutiques dans le cadre d'associations de médicaments avec le Paxlovid
     
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#180 Que peut-on attendre des antiviraux dans le traitement de la COVID-19, quels sont les mécanismes d’action ?

doigtLiens direct vers les différentes cibles des antiviraux: 

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts

Les virus, à la différence de la plupart des bactéries, ont la nécessité d’infecter une cellule de l’hôte pour se reproduire. Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN dont l'enveloppe est recouverte de protéines « Spike ». Ces protéines « Spike » se lient au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) des cellules humaines des voies aériennes. Le SARS-CoV-2 présente un parasitisme cellulaire strict, et du fait de son incapacité à s’autorépliquer, il dépend des cellules hôtes pour toutes les étapes de son cycle de de vie et sa multiplication.
Les antiviraux permettent généralement de bloquer la multiplication virale sans pouvoir éradiquer le virus. Dans les infections aigues comme pour la COVID-19, le traitement doit être précoce, de courte durée avec comme objectif d’empêcher la progression de la maladie. Le développement de ces traitements présente deux difficultés principales. Il existe des variants du Sars-Cov-2 qui du fait de la variabilité génétique peux rendre les traitements inefficaces et d’autre part le risque de toxicité pour les cellules en intervenant sur le métabolisme normal de la cellule. En effet les antiviraux ne doivent pas bloquer les fonctions vitales de la cellule. 

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Actuellement, les étapes du cycle de réplication d’un virus ciblées dans la COVID-19 sont la fixation virus/cellule cible, la pénétration virale, l’inhibition de la réplication et l’inhibition de synthèse de protéines tardives.

Inhibiteur d'attachement et de pénétration virale

Le SARS-Cov-2 pénètre dans les cellules épithéliales alvéolaires en se liant à l'ACE2 et en activant la protéase transmembranaire sérine de sous-type 2 (TMPRSS2). Plusieurs pistes sont explorées pour bloquer l’entrée du virus dans les cellules humaines:

  • Les anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine spike du SARS-CoV-2 qui inhibent la liaison du virus à l’ACE2 cellulaire.
  • De fausses cibles ACE2 : Le CTC-445.2d est un polypeptide dimérique modifié à partir d'une version monomérique dérivée du récepteur ACE2 humain. Il pourrait fonctionner comme mimétique de l’ACE2 et fait également objet d'une étude clinique [2].
  • Des inhibiteurs de protéase à sérine qui pourraient inhiber la TMPRSS2, le nafamostat et le camostat sont actuellement testés dans le traitement du COVID-19 [3,4].

Inhibiteur de réplication

La réplication des virus à ARN est pilotée par l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) qui cible un nucléotide ou un nucléoside [5]. Les analogues de nucléosides ou de nucléotides sont utilisés comme agents antiviraux pour interférer avec la RdRp, ils vont induire une terminaison de chaîne par mutation de l'ARN viral. Cependant pendant la réplication de l'ARN une enzyme virale, l’exoribonucléase, corrige les erreurs de lecture en éliminant les nucléosides mal appariés de l'extrémité 3' du brin d'ARN [6]. L’activation de cette exoribonucléase limite l’efficacité des inhibiteurs de la RdRp. Le SARS-CoV-2 possède une exoribonucléase, ce qui explique l'efficacité moindre de la ribavirine contre ce virus [7].

Le remdesivir est un promédicament analogue nucléotidique de l'adénosine [8], approuvé par la FDA américaine pour le traitement du COVID-19 (voir QR #163) . Le remdesivir se lie à l'ARN polymérase ARN-dépendante virale et inhibe la réplication virale par l'arrêt prématuré de la transcription de l'ARN. Du fait de sa structure il ne provoque pas de terminaison immédiate de la chaîne, contrairement aux autres analogues nucléosidiques, évitant l’activité de l'exonucléase [9]. Pour en savoir plus sur le remdésivir, consultez la QR#163

Le molnupiravir est un promédicament du dérivé nucléosidique synthétique N4-hydroxycytidine et exerce son action antivirale par l'introduction d'erreurs de copie pendant la réplication de l'ARN viral. En tant qu'analogue de la cytosine, l'hydroxycytidine se joint au processus de réplication de l'ARN et n'interfère pas avec l'élongation de la chaîne mais induit des mutations de l'ARN viral [10]. Des études précliniques sur modèles animaux ont montré que le molnupiravir a une activité antivirale à large spectre contre les coronavirus, y compris le SARS-CoV-2 [11,12]. Un essai clinique de phase 3 (MOVe-OUT) a évalué l’efficacité d’un traitement par molnupiravir chez des adultes non vaccinés atteints d’une forme légère à modérée de COVID-19 avec au moins un facteur de risque de développer une forme grave . L’essai clinique a été réalisé avec une bonne méthodologie: randomisée, en double aveugle, multicentrique, avec un groupe contrôle recevant un placebo (voir question #136). Le traitement a été initié dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et le critère d'efficacité était l'incidence d'hospitalisation ou de décès au jour 29 [13]. Une analyse intermédiaire a été réalisée lorsque la moitié des participants à recruter ont été suivis jusqu'au 29ème jour. Cette analyse a montré une différence de -6,8% IC95% [-11,3% ; -2,4%] en faveur du molnupiravir. Cependant dans la deuxième partie de l’étude, la différence est de +1,5 % IC95% [–2,1 % ; +5,2 %] en défaveur du molnupiravir. Cette perte d’efficacité entre les deux périodes d’inclusion pourrait s’expliquer par le recrutement de patients plus graves dans la deuxième période, mais également par une plus forte prévalence du variant Delta du SARS-CoV-2. Globalement l’étude MOVe-OUT a montré que le molnupiravir permet une réduction d’environ 30% du risque de progression vers la forme grave de la COVID-19 (hospitalisation > 24 heures ou décès).
attentionConcernant la sécurité du médicament des réserves subsistent. Bien qu’aucun événement indésirable grave n’ait été détecté, une activité mutagène et tératogène dans certains modèles de mammifères doit faire au minimum prendre des précautions de contraception et contre-indiquer l’utilisation chez la femme enceinte.Sur le plan réglementaire, le molnupiravir a fait l’objet d’un avis de la HAS le 09 décembre 2021. Du fait de la perte d’effet sur la deuxième période et que l’efficacité globale du molnupiravir semble inférieure à celle des anticorps monoclonaux malgré l’absence de comparaison directe, la HAS a refusé l’autorisation d’accès précoce du Molnupiravir [14].

L'AT-527 est un promédicament analogue de nucléotide guanosine disponible par voie orale, initialement destiné au traitement du virus de l'hépatite C (VHC) [11]. Cet agent est également en cours d'essai clinique.

Inhibition de synthèse protéines tardives = Inhibiteurs de protéase (IP)

Le SARS-CoV-2 possèdent deux types de protéase virale, la protéase 3 chymotrypsine-like (protéase 3CL) et la protéase « Papain-like » (protéase PL) [12].
Les IP antirétroviraux tels que le lopinavir/ritonavir pour le traitement du VIH-1 ont été essayés comme schéma thérapeutique pour le COVID-19. Cependant la protéase 3CL est une protéase à cystéine alors que le lopinavir/ritonavir sont des IP aspartiques. De plus la protéase du SARS-CoV-2 ne possède pas de site catalytique pour les IP antirétrovirales, ce qui peux expliquer le manque d’efficacité de ce traitement [13].

Paxlovid® (nirmatrelvir/ritonavir)

Le paxlovid®  est un médicament antiviral actif par voie orale, composé du nirmatrelvir (inhibiteur de la protéase 3CL) et du ritonavir. Pour en savoir plus sur le Paxlovid, consultez la QR#181

Effets des variants du SARS-CoV-2

Concernant l’efficacité des antiviraux sur les différents variants, celle-ci a été testé in vitro. Il a été montré le remdesivir, le molnupiravir et le nirmatrelvir conservent leur activité in vitro contre les variants Alpha, Beta, Gamma, Delta et Omicron. Ceci est à mettre en rapport avec le fait que les protéines ciblées par ces antiviraux sont hautement conservées [16].

Références 
  1.  V’kovski P, Kratzel A, Steiner S, Stalder H, Thiel V. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol. mars 2021;19(3):155‑70.
  2. Linsky TW, Vergara R, Codina N, Nelson JW, Walker MJ, Su W, et al. De novo design of potent and resilient hACE2 decoys to neutralize SARS-CoV-2. Science. 4 déc 2020;370(6521):1208‑14.
  3. FACC GPR MD, FAHA. RAndomized Clinical Trial in COvid19 Patients to Assess the Efficacy of the Transmembrane Protease Serine 2 (TMPRSS2) Inhibitor NAfamostat (RACONA Study) [Internet]. clinicaltrials.gov; 2021 juin [cité 11 nov 2021]. Report No.: NCT04352400. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04352400
  4. Assistance Publique - Hôpitaux de Paris. A Multicenter Randomized Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Camostat Mesylate for the Treatment of SARS-CoV-2 Infection - COVID-19 in Ambulatory Adult Patients (CAMOVID) [Internet]. clinicaltrials.gov; 2021 avr [cité 11 nov 2021]. Report No.: NCT04608266. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04608266
  5. Romano M, Ruggiero A, Squeglia F, Maga G, Berisio R. A Structural View of SARS-CoV-2 RNA Replication Machinery: RNA Synthesis, Proofreading and Final Capping. Cells. 20 mai 2020;9(5):E1267.
  6. Smith EC, Blanc H, Surdel MC, Vignuzzi M, Denison MR. Coronaviruses lacking exoribonuclease activity are susceptible to lethal mutagenesis: evidence for proofreading and potential therapeutics. PLoS Pathog. août 2013;9(8):e1003565.
  7. Structural and molecular basis of mismatch correction and ribavirin excision from coronavirus RNA | PNAS [Internet]. [cité 13 nov 2021]. Disponible sur: https://www.pnas.org/content/115/2/E162
  8. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Götte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Biol Chem. 10 avr 2020;295(15):4773‑9.
  9. Bravo JPK, Dangerfield TL, Taylor DW, Johnson KA. Remdesivir is a delayed translocation inhibitor of SARS-CoV-2 replication. Molecular Cell. 1 avr 2021;81(7):1548-1552.e4.
  10. Menéndez-Arias L. Decoding molnupiravir-induced mutagenesis in SARS-CoV-2. J Biol Chem. juill 2021;297(1):100867.
  11. Good SS, Westover J, Jung KH, Zhou X-J, Moussa A, La Colla P, et al. AT-527, a Double Prodrug of a Guanosine Nucleotide Analog, Is a Potent Inhibitor of SARS-CoV-2 In Vitro and a Promising Oral Antiviral for Treatment of COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. 18 mars 2021;65(4):e02479-20.
  12. Cannalire R, Cerchia C, Beccari AR, Di Leva FS, Summa V. Targeting SARS-CoV-2 Proteases and Polymerase for COVID-19 Treatment: State of the Art and Future Opportunities. J Med Chem [Internet]. 13 nov 2020 [cité 13 nov 2021]; Disponible sur: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01140
  13. Mei M, Tan X. Current Strategies of Antiviral Drug Discovery for COVID-19. Front Mol Biosci. 13 mai 2021;8:671263.
  14. Vandyck K, Deval J. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Curr Opin Virol. août 2021;49:36‑40.
  15. FDA news release: Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 . FDA. FDA; 2021  https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
  16. Vangeel L, Jonghe SD, Maes P, Slechten B, Raymenants J, André E, et al. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern . 2021  p. 2021.12.27.474275. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.27.474275v1

Evaluation de nouveaux traitements

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#179 La vitamine C (acide ascorbique) est-elle efficace pour prévenir ou traiter l'infection par la COVID-19?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

La vitamine C est une vitamine hydrosoluble. Elle participe à de nombreuses fonctions de l’organisme, par exemple, elle lutte contre les radicaux libres, intervient dans le métabolisme énergétique en favorisant le stockage de glycogène, favorise l’absorption du fer et de nombreux minéraux, participe à la synthèse de nombreuses hormones, des tissus cellulaires, du collagène [1].

La vitamine C est éliminée dans les urines. Un surdosage peut toutefois entraîner des nausées, des diarrhées ou des calculs rénaux.

Un essai américain randomisé, en ouvert, mené parmi 214 patients avec une infection à Covid-19 symptomatique et une PCR positive, a étudié l’efficacité à haute dose, du zinc (50 mg), de la vitamine C (acide ascorbique) (8000 mg), ou de l’association des deux en comparaison avec les soins standards, pendant 10 jours. Le critère de jugement principal était le nombre de jours nécessaire pour obtenir une réduction de 50 % des symptômes. L’étude a été arrêté prématurément devant une absence de différence significative entre les 4 groupes de traitements [2].

doigtEn l’état actuel des connaissances, la vitamine C n’est pas efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19.

Références :
[1] https://www.anses.fr/fr/content/vitamine-c-ou-acide-ascorbique 
[2] T. Suma, et al. Effect of High-Dose Zinc and Ascorbic Acid Supplementation vs Usual Care on Symptom Length and Reduction Among Ambulatory Patients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA Network. Janvier 2021. https://doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0369

Evaluation de nouveaux traitements

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#178 J’ai entendu parler de l’efficacité des antidépresseurs pour le traitement de la covid-19 ? Est-ce vrai ? Existe-t-il des essais cliniques à ce sujet ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’expert.

Quel est le lien entre un traitement par antidépresseurs et l’infection à la COVID-19 ?

Les antidépresseurs sont une classe thérapeutique de médicaments prescrits principalement dans le cadre de pathologies psychiatriques comme l’épisode dépressif caractérisé ou les troubles anxieux chroniques. Cette classe thérapeutique comporte plusieurs sous-classes selon la cible moléculaire du médicament :

  • Les imipraminiques, tricycliques ou non
  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine (IRS) : fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline…
  • Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)
  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), sélectifs ou non de la MAO-A
  • Les « autres antidépresseurs » (de mécanisme pharmacologique différent).

Une méta-analyse publiée en 2017 a montré que les patients traités au long cours par antidépresseurs, principalement par inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (IRS), avaient un taux sanguin de marqueurs de l’inflammation diminué pour l’IL-6, TNF-α, IL-10 et CCL-2(1). L’infection au SARS-CoV2 provoque une réaction inflammatoire systémique avec l’élévation de ces mêmes marqueurs de l’inflammation et sont également corrélés à la mortalité liée à la covid-19 (IL-6, TNF-α, IL-10, CCL-2, IL-2, IL-7…). Dans ce contexte, des études in-vitro ont été réalisées et suggèrent une diminution, sous IRS,  de l’infection par le SARS-CoV2 de cellules épithéliales nasales (2) et des effets de la fluoxetine sur la réplication virale.(3)

 Que disent les études sur le sujet ?
  • Une étude observationnelle française (4), multicentrique, rétrospective, parmi 7230 patients hospitalisés à l’AP-HP pour une infection à la covid-19 et âgés de plus de 18 ans. 345 patients recevaient un traitement par antidépresseurs (toutes classes comprises) maintenu dans les 48h suivant leur admission à l’hôpital. Un traitement par antidépresseur était associé à un risque diminué d’intubation ou de décès (p< 0.001) et cet effet était plus marqué chez les sujets traités par fluoxetine, paroxetine (IRS) et par la venlafaxine (IRSN).
  • Une étude américaine publiée en novembre 2020 (Lenze et al. JAMA)(5): essai clinique contrôlé, randomisé, en double-aveugle, sur 152 patients comparant des patients traités pendant 15 jours par 100mg Fluvoxamine 3 fois par jour (80 patients) versus placebo (72 patients) chez des patients positifs au SARS-CoV2 par PCR dans les 7 jours précédant le début du traitement, dont la forme était non grave (exclusion des patients nécessitant une hospitalisation ou saturation en oxygène inférieure à 92% en air ambiant) et n’ayant pas de lourdes comorbidités associées. Aucun des patients dans le groupe Fluvoxamine n’a atteint le critère de jugement principal (aggravation de l’état clinique caractérisée par une dyspnée ou hospitalisation ou désaturation ou oxygénodépendance) et 6 patients dans le groupe placebo (p=0.009). Un important biais est qu'il s'agit d'une étude réalisée sans aucun contact médical ("fully online clinical trial") pour laquelle l'attrition, c'est à dire l'absence de données à 15 jours a été très élevée. Les effets indésirables graves rapportés n’étaient pas plus importants dans le groupe Fluvoxamine (1 versus 6 pour le groupe placebo).
  • Une étude observationnelle américaine publiée le 01 février 2021 (Seftel et al.) (6), parmi une cohorte de patients positifs au SARS-CoV2 par PCR (âge médian 42 ans) atteint d’une forme non grave, montre une diminution des symptômes résiduels chez des patients traités par 50mg de Fluvoxamine 2 fois par jour (65 sujets) versus absence de traitements chez les sujets contrôles (48 patients). Absence d’hospitalisation dans le groupe fluvoxamine versus 6 hospitalisations dans le groupe contrôle dont 2 nécessitant une ventilation mécanique. A 14 jours après le début de l’étude, aucun patient ne présentait encore de symptômes versus 29 patients dans le groupe contrôle. Aucun effet indésirable n’a été rapporté lors de l’étude.
  • Une étude randomisée contrôlée brésilienne (Reis et al.)(7), a étudié l’efficacité de la fluvoxamine (100mg 2 fois par jour pendant 10 jours) chez 739 patients ayant une infection à SARS-CoV2 ayant des facteurs d’évolution vers une forme grave. Concernant le critère principal (passage aux urgences d’une durée de plus 6 heures ou hospitalisation à J28), il y avait un effet de la fluvoxamine par rapport au placebo : RR 0,71 [0,54-0,93] ; cependant cet effet était principalement dû à la composante de passage aux urgences d’une durée de plus de 6 heures OR 0,19 [0,07-0,43] qu’à la durée d’hospitalisation OR 0,79 [0,57-1,10]. De plus, la durée avant une consultation aux urgences était plus courte dans le groupe fluvoxamine que dans le groupe placebo OR 0,19 [0,07-0,43]. Il n’y avait d’effet sur la clairance virale à J7 OR : 0,75[0,5361,07], la mortalité OR : 0,70 [0,36-1,30], le nombre de jours d’hospitalisation OR : 1,22[0,98-1,53] ou la durée d’assistance respiratoire MD : 1,10 [0,7-1,10]. Concernant la tolérance, il y avait plus d’effet indésirable de grade I dans le groupe fluvoxamine OR : 3,43 [1,35-10,47] avec une moins bonne adhérence au traitement OR : 0,38 [0,36-0,63] ; mais les effets de grade II et III était identique entre les 2 groupes. En résumé dans cette étude, il n’y avait pas d’effet de la fluvoxamine sur la clairance virale, la durée d’hospitalisation, la mortalité ou la durée de ventilation. Il y avait moins de passage aux urgences d’une durée de plus de 6 heures mais le passage aux urgences était plus précoce dans le groupe fluvoxamine.

doigtAu total, ces études suggèrent un effet pharmacologique potentiel des traitements antidépresseurs sur l’évolution de l’infection par le SARS-CoV2, mais les études manquent encore de puissance (nombre de sujet dans les essais randomisés, étude rétrospective,…) et des essais cliniques randomisés à plus grande échelle, répliquant ces résultats, sont nécessaires pour confirmer un effet thérapeutique. 

Références :
  1. Köhler, Cristiano A et al. Peripheral Alterations in Cytokine and Chemokine Levels After Antidepressant Drug Treatment for Major Depressive Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis.” Molecular neurobiology vol. 55,5 (2018): 4195-4206. https://doi.org/10.1007/s12035-017-0632-1
  2.  Carpintero A, Edwards MJ et al. Pharmacological Inhibition of Acid Sphingomyelinase Prevents Uptake of SARS-CoV-2 by Epithelial Cells. Cell Reports Medicine Novembre 2020   https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100142 
  3. The serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine inhibits SARS-CoV-2 Melissa Zimniak, Luisa Kirschner, Helen Hilpert, Jürgen Seibel, Jochen Bodem . bioRxiv 2020.06.14.150490; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.14.150490
  4. Hoertel, N., Sánchez-Rico, M., Vernet, R. et al. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study. Mol Psychiatry (2021). https://doi.org/10.1038/s41380-021-01021-4
  5. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(22):2292–2300. doi:10.1001/jama.2020.22760 https://doi.org/10.1001/jama.2020.22760 
  6. David Seftel, MD, David R Boulware, MD MPH, Prospective cohort of fluvoxamine for early treatment of COVID-19, Open Forum Infectious Diseases, 2021;, ofab050, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab050 
  7. Reis et al. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalization among patients with COVID-19 : the together Randomized plateform clinical trial. NIH preprint.pdf (filesusr.com)
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#177 Qu’est-ce que les inhibiteurs de protéine kinase ? Est-ce efficace pour traiter l’infection au SARS-CoV-2 ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts.

Qu’est-ce que les inhibiteurs de protéine kinase ?

Les inhibiteurs de protéine kinase sont des molécules bloquant l’action d’enzymes  jouant un rôle majeur dans de très nombreuses voies de régulation de la vie cellulaire, comme la régulation de la prolifération et la croissance cellulaire, la survie, l’angiogenèse ou l’invasion métastatique. Il s’agit d’une grande classe pharmacologique regroupant plusieurs sous-types de molécules ciblant les différentes kinases altérées dans les cancers.
Ce sont des en thérapie ciblée utilisés en oncologie pour empêcher la croissance d’une tumeur solide et dans le traitement de plusieurs hémopathies malignes (cancer des cellules sanguines) mais également dans le traitement de pathologies auto-immunes (comme la polyarthrite rhumatoïde par exemple).

Pourquoi sont-ils étudiés dans le cadre de l’infection au SARS-CoV-2 ?

Certains inhibiteurs de kinases ont une action inhibitrice de processus inflammatoires par la régulation de molécules pro-inflammatoires comme les cytokines et les chémokines. Les formes graves d’infection au SARS-CoV-2 sont généralement accompagnées d’une réponse inflammatoire majeure avec libération de cytokines pro-inflammatoires. C’est pourquoi l’intérêt de l’utilisation de ces inhibiteurs pour le traitement de la covid-19 a été suggéré.
De plus, deux articles ont décrit une plus faible proportion de cas d’infection à la covid-19 dans une cohorte italienne de patients traités par inhibiteurs de tyrosine kinase dans le cadre d’hémopathies[1]. En effet, parmi 6883 patients traités par un inhibiteur de tyrosine kinase pour une leucémie myéloïde chronique seulement 12 cas d’infections à la covid-19 ont été développés, et parmi 267 patients atteints d’une leucémie lymphoblastique, 1 seul patient a développé une infection au SARS-CoV-2. De plus, une étude européenne de 175 cas de covid-19 chez des patients porteurs de syndrome myéloprolifératifs a montré que l’arrêt brutal d’un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase en cours d’infection était associé à un fort risque de décès[2].
Deux sous types d’inhibiteurs de kinases ont été suggérés comme potentiellement efficace dans le traitement des formes graves d’infection à la covid-19 : les inhibiteurs de protéines kinases Bruton et les inhibiteurs de protéines kinases Janus.

Les inhibiteurs de la kinase Bruton (BTK) : Acalabrutinid, Ibrutinib, Zanubrutinib

Ils sont utilisés dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la macroglobulinémie de Waldenström et pour la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) chronique. Des essais cliniques ont déjà été réalisés pour évaluer leur efficacité dans le traitement de la covid-19 :  

  • Une étude portant sur 19 patients hospitalisés pour une forme grave de covid-19 (11 sous oxygénothérapie et 8 sous ventilation mécanique) a montré une amélioration clinique avec baisse des apports en oxygène de 10 à 14 jours de traitement par Acalabrutinib sans toxicité notable[3,4].
  • Un essai clinique, porté par le laboratoire AstraZeneca, visait à comparer l’efficacité de l’ajout d’un inhibiteur de kinase de Bruton (acalabrutinib) aux « meilleurs soins de support » chez des patients hospitalisés pour des complications respiratoires de la covid-19 (mais pas sous ventilation artificielle ni soins intensifs) en comparaison à une population traitée par les « meilleurs soins de support ». Dans un communiqué de presse, le laboratoire a fait savoir que cet essai clinique n’a pas atteint le critère d’évaluation d’efficacité principal c’est à dire la proportion de patients en vie et sans insuffisance respiratoire[5].

Inhibiteurs de kinases Janus (JAK) : Baracitinib, Ruxolitinib, Tofacitinib 

  • Baracitinib : inhibiteur des JAK 1 et 2 impliqué dans la production des cytokines, utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
    • Kalil et al, NEJM 2020 [6]: Cet essai randomisé, contrôlé, multicentrique en double aveugle comparait les associations remdesivir -baricitinib et remdesivir-placebo. Le critère primaire était le 1er jour d’amélioration clinique au bout de 28 Jour (définit par une amélioration d’un score ordinal au-dessus de 4 correspondant à des patients hospitalisés sans besoin d’oxygène). L’association remdesivir-baricitinib permettait une récupération significative d’un jour plus tôt que le remdesivir associé au placebo. Cet effet était plus marqué dans le sous-groupe des patients ayant de l’oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation non invasive. Parmi les critères secondaires, l’amélioration clinique à J15 (basé sur le même score ordinal) était atteint dans le groupe interventionnel (OR : 1,3) de manière non significative ; avec un effet marqué chez les patients ayant de l’oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation non invasive. La mortalité était plus faible dans le groupe interventionnel mais de façon non significative. De même, le besoin d’un nouveau recours à de l’oxygénation, une ventilation ou une assistance circulatoire était plus faible dans le groupe interventionnel. Concernant la tolérance, il n’y avait pas de différence dans la survenue des effets indésirables entre les 2 groupes. Au total, il parait donc que l’association entre le remdesivir et le baricitinib fait mieux que le remdesivir seul. Cependant, en termes de pretinence clinique, une amélioration de l’état clinique à un jour peut sembler insignifiante.
    • Marconi et al, The Lancet Respir Med 2021 (9) : cet essai randomisé, multicentrique, comparait l’efficacité du baricitinib une fois par jour (4mg) pendant 14 jours à un placebo en association aux soins standards chez des patients présentant une pneumopathie ou une infection symptomatique à la covid-19 ne nécessitant pas de ventilation mécanique. Le critère d’évaluation principal était le risque d’aggravation avec mise sous oxygénothérapie haut-débit ou ventilation non invasive ou invasive ou décès à J28. Le risque d’aggravation clinique entre les 2 groupes n’était pas statistiquement significatif (OR : 0.85, p=0,18). Les résultats du critère principal étant négatifs les autres critères sont exploratoires. Le risque de décès à J28 était diminué de 43% (p=0,0018) dans le groupe interventionnel. Le critère secondaire était la mortalité toute cause confondue à J60 et est également diminuée de manière significative dans le groupe interventionnel (OR : 0,62, p=0,0050).
  • Ruxolitinib : inhibiteur des JAK 1 et 2 utilisé dans le traitement de la myélofibrose, de la polyglobulie primitive et de la réaction du greffon contre l’hôte. Cao et al, JACI 2020 [7]: un essai randomisé, contrôlé, multicentrique, simple-aveugle, sur 43 patients comparait le traitement par ruxolitinib versus placebo chez des patients hospitalisés pour une forme grave de l’infection à la covid-19 (les patients sous ventilation mécanique à l’admission étaient exclus de l’étude). Le critère d’évaluation principal était le temps d’amélioration clinique et l’étude montre une réduction non significative du temps d’amélioration clinique chez les patients traités par ruxolitinib. Il n’existait pas de différence significative sur le temps d’hospitalisation entre les 2 groupes. Une amélioration radiographique et/ou scannographique thoracique était plus marquée à J14 chez les patients traités par ruxolitinib et également un temps plus court de récupération en cas de lymphopénie. L’utilisation de ruxolitinib n’était pas associée à une augmentation des effets indésirables ou de la mortalité.
  • Tofacitinib : inhibiteur des JAK 1 et 3. Guimaraes et al., NEJM 2021 (8) : essai randomisé, en double aveugle, chez 289 patients hospitalisés pour une pneumopathie liée au SARS-CoV-2, confirmée par PCR et imagerie thoracique (TDM ou radiographie thoracique) et ne nécessitant pas de ventilation ni ECMO lors de la randomisation, compare la prise de Tofacitinib pendant 14jours aux soins standards dont une glucocorticothérapie (89.3%). Cette étude montre une baisse du risque de décès ou de défaillance respiratoire à J28 dans le groupe traité en comparaison au groupe recevant le placebo (OR : 0.63 ; p=0.04).
doigtA l’heure actuelle, il n’est donc pas possible d’affirmer l’efficacité de ces molécules sur le traitement de la covid-19 et d’autres essais cliniques sont nécessaires.   

Références :

  1. Breccia, M., Abruzzese, E., Bocchia, M. et al.Chronic myeloid leukemia management at the time of the COVID-19 pandemic in Italy. A campus CML survey. Leukemia 342260–2261 (2020). https://doi.org/10.1038/s41375-020-0904-z
  2. Barbui T, Vannucchi AM, Alvarez-Larran A, et al. High mortality rate in COVID-19 patients with myeloproliferative neoplasms after abrupt withdrawal of ruxolitinib [published online ahead of print, 2021 Jan 7]. Leukemia. 2021;1-9. https://doi.org10.1038/s41375-020-01107-y
  3. Roschewski, Mark et al. “Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severe COVID-19.” Science immunology 5,48 (2020): eabd0110. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abd0110
  4. Thibaud, S., Tremblay, D., Bhalla, S., Zimmerman, B., Sigel, K. and Gabrilove, J. (2020), Protective role of Bruton tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic lymphocytic leukaemia and COVID‐19. Br J Haematol, 190: e73 e76.https://doi.org/10.1111/bjh.16863
  5. https://www.astrazeneca.fr/content/dam/az-fr/communiques-dossiers-presse/20201211%20Prss%20Calquence%20(acalabrutinib)%20COVID%20Ph2%20CALAVI%20results%20FINAL-FRWeb.pdf
  6. Kalil A, Patterson T, Mehta A et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. https://doi.org/10.1056/nejmoa2031994
  7. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial Cao, Yang et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 146, Issue 1, 137 - 146.e3 https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.019
  8. Guimarães, Patrícia O., et al. “Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia.” New England Journal of Medicine, vol. 0, no. 0, June 2021, p. null, https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101643 
  9. Marconi V., Ramanan V. A., et al. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo controlled phase 3 trial. The Lancet Respir Med, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00331-3
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