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#178 Qu'en est-il de l’efficacité de la fluvoxamine et des autres anti-dépresseurs pour le traitement de la Covid-19 ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’expert.

Quel est le lien entre un traitement par antidépresseurs et l’infection à la COVID-19 ?

Les antidépresseurs sont une classe thérapeutique de médicaments prescrits principalement dans le cadre de pathologies psychiatriques comme l’épisode dépressif caractérisé ou les troubles anxieux chroniques. Cette classe thérapeutique comporte plusieurs sous-classes selon la cible moléculaire du médicament :

  • Les imipraminiques, tricycliques ou non
  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine (IRS) : fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline…
  • Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)
  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), sélectifs ou non de la MAO-A
  • Les « autres antidépresseurs » (de mécanisme pharmacologique différent).

Une méta-analyse publiée en 2017 a montré que les patients traités au long cours par antidépresseurs, principalement par inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (IRS), avaient un taux sanguin de marqueurs de l’inflammation diminué pour l’IL-6, TNF-α, IL-10 et CCL-2(1). L’infection au SARS-CoV2 provoque une réaction inflammatoire systémique avec l’élévation de ces mêmes marqueurs de l’inflammation et sont également corrélés à la mortalité liée à la covid-19 (IL-6, TNF-α, IL-10, CCL-2, IL-2, IL-7…). Dans ce contexte, des études in-vitro ont été réalisées et suggèrent une diminution, sous IRS,  de l’infection par le SARS-CoV2 de cellules épithéliales nasales (2) et des effets de la fluoxetine sur la réplication virale.(3)

 Que disent les études sur le sujet ?
  • Une étude observationnelle française (4), multicentrique, rétrospective, parmi 7230 patients hospitalisés à l’AP-HP pour une infection à la covid-19 et âgés de plus de 18 ans montrait que la prise d’un traitement par antidépresseur avant l’hospitalisation et son maintien dans les 48h suivant l’admission ( concernant 345 patients) était associée à un risque diminué d’intubation ou de décès (p< 0.001) et cet effet était plus marqué chez les sujets traités par fluoxetine, paroxetine (IRS) et par la venlafaxine (IRSN).
  • Une étude observationnelle américaine publiée le 01 février 2021 (Seftel et al.) (5), parmi une cohorte de patients positifs au SARS-CoV2 par PCR (âge médian 42 ans) atteint d’une forme non grave, montrait une diminution des symptômes résiduels chez des patients traités par 50mg de Fluvoxamine 2 fois par jour (65 sujets) versus absence de traitements chez les sujets contrôles (48 patients). Il n’y avait pas d’hospitalisation dans le groupe fluvoxamine versus 6 dans le groupe contrôle dont 2 nécessitant une ventilation mécanique. 14 jours après le début de l’étude, aucun patient traité par fluvoxmine ne présentait encore de symptômes versus 29 dans le groupe contrôle. Aucun effet indésirable n’a été rapporté lors de l’étude.
  • Une étude randomisée contrôlée brésilienne (Reis et al.)(6), a étudié l’efficacité de la fluvoxamine (100mg 2 fois par jour pendant 10 jours) chez 739 patients ayant une infection à SARS-CoV2 ayant des facteurs d’évolution vers une forme grave. Concernant le critère principal (passage aux urgences d’une durée de plus 6 heures ou hospitalisation à J28), il y avait un effet de la fluvoxamine par rapport au placebo : RR 0,71 [0,54-0,93] ; cependant cet effet était principalement dû à la composante de passage aux urgences d’une durée de plus de 6 heures OR 0,19 [0,07-0,43] qu’à la durée d’hospitalisation OR 0,79 [0,57-1,10]. De plus, la durée avant une consultation aux urgences était plus courte dans le groupe fluvoxamine que dans le groupe placebo OR 0,19 [0,07-0,43]. Il n’y avait d’effet sur la clairance virale à J7 OR : 0,75[0,5361,07], la mortalité OR : 0,70 [0,36-1,30], le nombre de jours d’hospitalisation OR : 1,22[0,98-1,53] ou la durée d’assistance respiratoire MD : 1,10 [0,7-1,10]. Concernant la tolérance, il y avait plus d’effet indésirable de grade I dans le groupe fluvoxamine OR : 3,43 [1,35-10,47] avec une moins bonne adhérence au traitement OR : 0,38 [0,36-0,63] ; mais les effets de grade II et III était identique entre les 2 groupes. En résumé dans cette étude, il n’y avait pas d’effet de la fluvoxamine sur la clairance virale, la durée d’hospitalisation, la mortalité ou la durée de ventilation. Il y avait moins de passage aux urgences d’une durée de plus de 6 heures mais pas significativement moins d'hospitalisations dans le groupe fluvoxamine.
  • En aout 2022, une nouvelle étude contrôlée randomisée(7) concernant 1321 patients en sur poids et donc à risque de forme grave, étudiait les effets de la metformine, de l’ivermectine et de la fluvoxamine, seules ou en administration conjointe.
    L’étude ne montrait pas d’effet statistiquement significatif de ces molécules concernant les hypoxémies à la maison, les passages aux urgences, les hospitalisations ou les décès. En particulier, la fluvoxamine a été administrée à la dose de 50 mg deux fois par jour chez 661 patients ne recevant pas cette molécule avant l’infection par le SARS-CoV2(7)
  • Début 2023, une étude randomisée réalisée durant une période d’infection majoritairement delta et omicron (août 2021 à mai 2022), et qui portait sur 1288 patients adultes présentant des symptômes COVID légers à modérés(8), a montré qu’un traitement de 10 jours par la fluvoxamine 50mg (2 fois par jour) n’était associé à aucun effet significatif sur la durée des symptômes ou sur l’incidence des hospitalisations
  • Enfin, en mars 2023, une méta-analyse a été publiée(9) portant sur la Fluvoxamine en traitement curatif de la COVID-19 en prévention du risque d’hospitalisation (9). Cette étude reprend les données des 6 essais cliniques randomisés publiés sur le sujet, ayant inclus 4162 patients au total, et ne permet pas de mettre en évidence de réduction significative de risque d’hospitalisation avec ce traitement.

doigtAu total, les essais cliniques et les méta-analyses ne mettent pas en évidence d’effet bénéfique de la fluvoxamine en curatif sur la mortalité, la durée de ventilation ou les hospitalisations. Son initiation n’est donc pas recommandée pour le traitement de la Covid-19.

Références :
  1. Köhler, Cristiano A et al. Peripheral Alterations in Cytokine and Chemokine Levels After Antidepressant Drug Treatment for Major Depressive Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis. Molecular neurobiology vol. 55,5 (2018): 4195-4206. https://doi.org/10.1007/s12035-017-0632-1
  2.  Carpintero A, Edwards MJ et al. Pharmacological Inhibition of Acid Sphingomyelinase Prevents Uptake of SARS-CoV-2 by Epithelial Cells. Cell Reports Medicine Novembre 2020   https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100142 
  3. The serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine inhibits SARS-CoV-2 Melissa Zimniak, Luisa Kirschner, Helen Hilpert, Jürgen Seibel, Jochen Bodem . bioRxiv 2020.06.14.150490; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.14.150490
  4. Hoertel, N., Sánchez-Rico, M., Vernet, R. et al. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study. Mol Psychiatry (2021). https://doi.org/10.1038/s41380-021-01021-4
  5. Seftel D, Boulware DR. Prospective cohort of fluvoxamine for early treatment of COVID-19, Open Forum Infectious Diseases, 2021;, ofab050, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab050
  6. Reis et al. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial. The Lancet Global Health, 10, 1, E42-E51, Janv 2022  https://doi.org/10.1016/S2214-109X(21)00448-4 
  7. Bramante CT, Huling JD, Tignanelli CJ, et al. Randomized trial of metformin, ivermectin, and fluvoxamine for Covid-19. N Engl J Med 2022;387:599-610. https://doi.org/1056/NEJMoa2201662 
  8. Matthew W. McCarthy, et al.; for the Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV)-6 Study Group and Investigators. Effect of Fluvoxamine vs Placebo on Time to Sustained Recovery in Outpatients With Mild to Moderate COVID-19 A Randomized Clinical Trial JAMA. Published online January 12, 2023. https://doi.org/10.1001/jama.2022.24100
  9. Vatvani AD, Kurniawan A, Hariyanto TI. Efficacy and Safety of Fluvoxamine as Outpatient Treatment for Patients With Covid-19: A Systematic Review and Meta-analysis of Clinical Trials. Ann Pharmacother. 2023;10600280231162243. https://doi.org/10.1177/10600280231162243 
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