#174 Quelle est l’efficacité des anticorps IV thérapeutiques contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts

Des anticorps monoclonaux sont développés pour agir spécifiquement sur des zones « cibles » du SARS-Cov2 telles que la protéine Spike, s’opposant ainsi à l’arrimage du virus à la membrane cellulaire. 
L’efficacité de ces anticorps est testée régulièrement en laboratoire sur les nouveaux variants. Les résultats sont accessibles à cette adresse : https://opendata.ncats.nih.gov/variant/activity

doigt Les principaux anticorps monoclonaux actuels sont : 
Sotrovimab (Xevudy®)Tixagevimab associé à cilgavimab (EVUSHELD®)  -  Casirivimab associé à imdevimab (RONAPREV®)Bamlanivimab associé ou non à etesevimab 

Sotrovimab (Xevudy®)

Il s’agit d’un anticorps monoclonal développé par le laboratoire GlaxoSmithKline, qui a obtenu une autorisation européenne de mise sur le marché fin 2021, et une ATU en France en janvier 2022. 
Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, parue le 18 novembre 2021 [10] évalue, entre aout 2020  et mars 2021, chez des patients à haut risque de complication présentant une infection covid de forme légère à modérée , l’efficacité et la sécurité d’un anticorps spécialement conçu pour se fixer sur une région habituellement épargnée par les mutations de la protéine spike, permettant ainsi de conserver une efficacité sur de nombreux variants. Les résultats présentent, après injection de 500mg de Sotrovimab, une réduction du risque relatif d’hospitalisation ou de mort toute cause de 85%.
Les différents variants du covid, et donc l’efficacité de la molécule en fonction du variant, n’étaient pas étudiés ici. 
NB : il n'a pas été montré d'efficacité chez les patients déjà hospitalisés pour le Sotrovimab [11], son indication hors des phases précoces de la maladie ne se justifie donc pas.
attention Concernant les effets des variants , des résultats in vitro [12] semblent indiquer une perte faible d’efficacité (de moins d’un log) sur le variant omicron BA.1 , mais plus importante sur le sous type BA.2 justifiant le retrait de son autorisation d’accès précoce pour ce variant.
doigtUne autorisation d’accès précoce a été mise en place en janvier 2022 concernant le traitement de la Covid 19 chez les patients âgés de plus de 12 ans et à risque de complication ou de forme grave (Les patients de 80 ans et plus ; les patients ayant un déficit de l'immunité lié à une pathologie ou à des traitements ; les patients à risque de complications), en mars 2022, cette autorisation d’accès précoce s’est précisée d’une indication aux patients sans oxygénothérapie, non infectés par le Variant Omicron BA.2[13]
attention Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[14]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité peu sévère.

Tixagevimab associé à cilgavimab (EVUSHELD®)

Il s’agit d’une combinaison d’anticorps monoclonaux développée par le laboratoire Aztrazeneca
Une étude [15] est en cours pour évaluer l’efficacité de cette association en prévention de l’infection à coronavirus après une exposition à la contagion.
doigt Une autorisation d’accès précoce est octroyée le 9 décembre 2021 par la Haute Autorité de Santé (HAS)à cette spécialité  en prophylaxie pré-exposition uniquement de la COVID-19 chez les patients adultes de 18 ans et plus, insuffisamment ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet et à très haut risque de forme sévère de COVID-19 tels que définis par l’ANRS-MIE (patients ayant reçu une greffe d’organe solide, patients atteints d’hémopathie lymphoïde, patients recevant un traitement par anticorps anti-CD20…) OU non éligibles à la vaccination et qui sont à haut risque de forme sévère de COVID-19.
attention Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[16]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité peu sévère.
attention Concernant les effets des variants , les premier résultats montrent une perte significative d’activité sur Omicron (1 à 2 logs) , sans qu'on connaisse l'impact clinique
attention L'association de tixagévimab et de cilgavimab n'est pas destinée à être utilisée comme substitut de la vaccination contre le SARS-CoV-2.

Casirivimab associé à imdevimab (RONAPREV®)

Il s’agit d’une association de 2 anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine Spike développée par le laboratoire Roche.
Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, adaptative, appelée REGN-COV2, évalue la sécurité et l’efficacité d’une association Casirivimab et Indevimab.

 Une autorisation d'accès précoce (AP) a été mise en place en septembre 2021 concernant le traitement ET la prévention de la Covid 19 chez les patients âgés de plus de 12 ans et à risque de complication ou de forme grave (pour les indications détaillées se conférer au document de l’ANSM [7]) Il n’y a pas d’indication chez les patients hospitalisés et nécessitant une oxygénothérapie invasive.
 Les patients susceptibles de recevoir l’association dans le cadre de l’ AP ne sont pas les mêmes que ceux pour lesquels des données cliniques ont été communiquées. L’administration dans une structure hospitalière dans les 5 premiers jours de l’infection nécessite une organisation spécifique pour être disponible dès qu’un patient se présente avec, dans les territoires où la circulation des variants porteurs de la mutation E484K (ou d’autres variants selon les préconisations des CNR des virus respiratoires) est >10%, un résultat d’un test de criblage obligatoire avant l’administration du traitement.
 Il faut signaler qu’à ce jour, il n’existe pas de donnée clinique permettant d’évaluer l’efficacité des anticorps monoclonaux dans le cadre des AP dont disposent ces médicaments (posologie ou population cible différente). 
 Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[12]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité de sévérité variable.
Les données préliminaires de sécurité d’emploi issues de l'étude Recovery ne mettent pas en évidence de nouveau signal de pharmacovigilance

attention Les données récentes indiquent une conservation de l'activité neutralisante en présence du variant delta mais une perte totale d’activité en présence du variant omicron [12]. L'utilisation de cette bithérapie doit être exclusivement réservée aux infections delta  après criblage à la recherche du type de variant ; en présence du variant omicron ce traitement ne doit pas être administré

Bamlanivimab associé ou non à etesevimab

Il s’agit de deux anticorps monoclonaux développés par le laboratoire Lilly  [1-6]
attentionCette association d’anticorps est maintenant abandonnée devant sa perte d’efficacité sur les variants delta et omicron. 

Selon une analyse a posteriori de l’essai BLAZE 2 [18], l’administration de Bamlanivimab, n’a pas modifié la réponse à la vaccination des patients suivis. S’il semble raisonnable d’extrapoler ce résultat aux autres anticorps, d’autres études seront nécessaires pour confirmer l’absence d’impact significatif des immunothérapies sur l’immunisation post vaccinale.

Références:

  1.  Gottlieb R et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19. Janvier 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.0202
  2.  https://www.ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-en-cours/Liste-des-ATU-de-cohorte-en-cours/BAMLANIVIMAB-700-mg-20-mL-35mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion
  3.  https://sfpt-fr.org/images/documents/communiques/bamlanivimabcommunique%CC%81depresseSFPT.pdf
  4.  X . Chen P et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. Janvier 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029849
  5. https://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-en-cours/Liste-des-ATU-de-cohorte-en-cours/BAMLANIVIMAB-700-mg-20-mL-35-mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion-nbsp-ETESEVIMAB-nbsp-700-mg-20-mL-35-mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion-nbsp-en-association
  6. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/03/16/20210315-atuc-bamlanivimab-etesevimab-put-2.pdf
  7. X Weinreich et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. Janvier 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035002
  8. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108163
  9. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/09/03/ronapreve-rcp-010921-final.pdf
  10. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107934
  11. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00751-9/fulltext
  12. Iketani S, Liu L, Guo Y, Liu L, Chan JF-W ., Huang Y, et al. Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages. Nature. 2022 Mar 3
  13. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3308138/fr/xevudy-sotrovimab
  14. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xevudy-epar-product-information_fr.pdf
  15. Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD7442 for Pre-exposure Prophylaxis of COVID-19 in Adult. (PROVENT) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04625725
  16. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/12/14/20211214-aap-annexes-evusheld-ansm-rcp-etiquetage-et-notice-20211203.pdf
  17. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3324748/fr/evusheld-tixagevimab/cilgavimab-150-mg-/-150-mg
  18. Benschop RJ, Tuttle JL, Zhang L, Poorbaugh J, Kallewaard NL, Vaillancourt P, et al. The anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, bamlanivimab, minimally impacts the endogenous immune response to COVID-19 vaccination. Science Translational Medicine. 2022 Jun 9;

Evaluation de nouveaux traitements

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